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移除书签第8章 基因战争
逆流游泳的人才知道河流的力量。
——伍德罗·威尔逊（Woodrow Wilson）
到1993年底，尽管国家卫生研究院关于基因的第一次专利申请已经过去两年了，基因淘金热的激烈论战仍热火朝天，没有任何缓和的迹象。现在有一个新人不得不与这个问题作斗争，因为吉姆·沃森的对手，伯娜丁·希莉，辞去了世界上最强大卫生机构的领导职位。
这个职位是一个行政任命，比尔·克林顿当选后，他从加利福尼亚大学旧金山分校选择了一个分子生物学家哈罗德·瓦尔姆斯（Harold Varmus），瓦尔姆斯从研究伊丽莎白的诗歌开始了他的学术生涯，接着又转行研究医学，主要研究反转录酶病毒——从这些病毒的不同寻常的生命周期到它们可能引起的基因变化。因为他的工作及对癌症的洞见，他最终与人分享了诺贝尔奖。1993年11月，他成为第一个领导国家卫生研究院的诺贝尔奖获得者。希莉的行政方式曾招致一些人的怨恨，有篇文章曾挑刺说希莉的方式“令人回想起乔治·巴顿将军的管理风格”，[1][2]瓦尔姆斯采用了一种更轻松的风格。他想使国家卫生研究院的内部研究再次活跃起来，强烈相信促进基础科学和发现的随意性本质。专利问题虽然仍处于高优先级，但是不像他的前任们，瓦尔姆斯据说是坚定不移地与他们执相反意见，这种态度不久就变得十分明显了。
里德·阿德勒，是一个拥护基因专利的职员，他曾取得进展并已经把它们进行了专利申请，试图明确怎样处理那些讨厌的没有特点的基因片段。1993年底，阿德勒为做了“正确的事”付出了代价，瓦尔姆斯开除了他。《科学》杂志指出有不少专利专家，甚至弗朗西斯·科林斯都已经接受了阿德勒的看法，认为申请基因专利是有利科学发展的。对他的调离，官方这样澄清事实：“瓦尔姆斯反对那些专利，但是国家卫生研究院的上层官员们说，瓦尔姆斯把阿德勒调离到一个未详细说明的政策职位上更多的是基于提高技术转移综合办公室运转的考虑。”[3]
我也感到了管理层骚动的影响。斯坦博格那时已经开始协商一笔空前的1.25亿美元的涉及史克必成对于基因组研究所的基因序列数据的专有权的交易。直到我发现这项协议时，我才领会了当初与他的一次谈话的意义。
那时，沃利严加盘问我关于即将发表文章的计划。到目前为止，一些被确认的TIGR数据保密时间已经达6个月了，根据我们的协议，应该可以发表了。但是我觉得与其一点一点在公共领域零碎地发表，不如在完成人类基因解剖计划的最初阶段，发表一篇至少包含一半人类基因的专业文章。沃利向我要一份这项计划的时间表，到出版时，我估计将要花18个月。如果我书面同意这些事项的话，沃利说，我就可能获得一笔1500万美元的奖金，10年内会给基因组研究所带来8500万美元的预算。回想起来，很清楚他需要从我这得到铁定的承诺来终止史克协议。
HGS和史克必成宣布对我的基因数据专有权和HGS的8.6%股份交易，比HGS公司1993年12月2日公开上市要早一些。首次公开上市的价格是每股12美元，不久迅速上升到20美元。但是当沃利宣布黑塞尔廷现在要成为HGS的首席执行长官时，我对这个合作发展的热情很快消失了。我知道他们一直在讨论这件事情，但是我没有意识到沃利对黑塞尔廷有多么认真。我提醒沃利他曾许诺我将在首席执行官的选举中有主要发言权，而且他已经准许我拥有否决权。我优先考虑那些关心企业的人，而我本人继续做科学研究，这就是为什么我认为从制药公司来的重量级人物，比如乔治·波斯特，比一个已经创办了几家生物技术公司的艾滋病研究者来说，更适合这份工作。由此我对黑塞尔廷运用了我的否决权。沃利承认他确实提供给我这个特权，但是加了一句“太糟糕了，你没有以书面形式写下来”。黑塞尔廷明显很精明、圆滑，而且至少对名誉这一点过分积极，他甚至早上3点钟打电话威胁他的竞争对手。但是内心本能告诉我他也不是我要找的合伙人。
从他来的时候起，黑塞尔廷就让大家明白，是他在经营这家公司，他对我的计划不甚感兴趣，他让我感觉到我只是帮他进入通往生物技术巨头的轨道的“火箭助推器”。他的问题当然只是不能指挥基因组研究所的研究而已，因为我曾和沃利达成过这样的协议。变得更糟的事情是，史克公司被我们拥有发表我们的数据的权利所困扰。而且困扰史克的事情同样也困扰着黑塞尔廷。解决方案是显而易见的：从最初，黑塞尔廷想除去基因组研究所，由此除去任何资助它的义务。
黑塞尔廷为自己预订了许多DNA测序仪。当1993年末，他已经建立了一个实验室与基因组研究所抗衡。（“对我而言，没有理由与他竞争，”黑塞尔廷声明，“我已经拥有了他所有的一切。”[4]）因此我被迫把我科学预算中重要的一部分——当然是由HGS提供的——转移给了史蒂夫·帕克和他在阿诺德—波特的法律同事。从我告诉《华盛顿邮报》“这正是科学家所梦想的拥有一项赞助人对他们的想法、梦想和能力的投资。”[5]到现在，真的只有一年吗？
黑塞尔廷不是唯一被我打算在科学文献中发表我的数据和发现的意图所困扰的人。那时，基因组研究所已经与我们在亚特兰大疾控中心的同事们一起完成了天花基因组的测序，假如这个成果意义重大的话，我们当然会详细描写这项工作并在《自然》杂志上发表。高级政府官员警告说不能这么快发表。甚至我离开国家卫生研究院之前，是否把我们的数据归为机密文件的谈话，还经常会引发一场辩论，而且几次升温。直到1991年底，如果我们不及时发表该成果前苏联的同事就会发表他们的天花基因组版本时，争吵最终才以一种超市场利益的形式确定下来。因为我们不能被以前冷战时期的敌人战胜，于是我们在《自然》[6]杂志上发表了基因分析；这篇有重大科学意义的文章为我们又赢得了一块奖章。
大量的有关新闻报道中有一篇《经济学家》的文章，它评价用基因组使天花病毒重现是一宗侏罗纪公园式的成就（“天花病毒赋予‘计算机病毒’以全新的意义”[7]），文章还说，一个字母一个字母地装配DNA在今天的实验室里是一个冗长乏味的过程，我不同意这个观点。以我对DNA技术的了解，我相信天花病毒在几年内是有可能再次出现的。我提出这一点，是提请联邦官员们注意不要以为灭绝了天花病毒就产生一种虚假的安全感。
我认为这些故步自封充其量是天真的，因为有很多剩余天花病毒源。美国和前苏联已经停止给人们接种这种病的免疫疫苗了，但是没有人能够确定这种致命的病毒没有被冷藏操作的人们隐藏或遗忘在自制病毒小瓶中，更不用说病毒残留在那些被埋在永久冻土里的天花病患者的体内。这种考虑并不牵强：1918年的流行感冒在2005年复苏了，在找到躺在阿拉斯加永冻土里一个妇女的尸体后才证明了这一点，她死于1918年11月，估计她是当年5000万死于全国流行的特型感冒的人之一。除了能从DNA序列中合成它的DNA的天花病毒外，还有大量其他感染物种——包括我们的近亲——梅毒病毒，都可能进化并再次感染人类。
因此永久灭绝天花是根本不可能的，宣传误导我们产生可以做到根除天花的印象。我思维的转变源自1994年初。那年1月份，《华盛顿邮报》整页描述了我的引言：“如果你相信死刑，那么天花就被判受电刑。”[8]事实上，我不相信死刑，给编辑写了封信争辩说病毒不应该被破坏。天花将有段时间在我的生命中继续担当一名角色，从与CIA讨论到甚至为总统和他的内阁写主题简报。
那时，我的成功开始产生了它自己的问题；我个人的财政突然变得有趣——这么多以至于它们的细节被刊登在1994年1月3日星期日的《纽约时报》的头版。如果说一个同行吸引了主流媒体的注意力，科学家们感到有一点痛苦和愤恨的话，那么他们最不能原谅的就是当一个对手也挣了钱。像多数人们的努力一样，科学很大程度上是被嫉妒推动的。
那个时候，我们在基因组研究所举办了一个晚会，庆祝我认为在DNA测序工作中的有历史性意义的一块里程碑：在不到一年时间里，我们成功地获得了我们的第10万个序列。更重要的是，我们正在获得更高质量的数据，如果我们要保持在其他竞争对手之前，这是至关重要的，我感觉对手们把太多的重点放在计数序列和基因上。除了HGS，还有因塞特公司，1991年我在《科学》杂志上发表了EST方法后，这是第一家开始应用它的公司。兰德尔·斯科特是该公司的首席科学家，他马上认识到EST方法的合理性，并且把公司全部注意力从药物转移到了EST方法上。因塞特公司和HGS公司基本上都复制了被里德·阿德勒整理的国家卫生研究院的专利申请书，试图为他们找到的每一个EST申请专利。我发现，具有讽刺意味的是，当公司对他们“独一无二的发明”追求知识产权保护时，美国专利局居然能忍受这样的剽窃。
值得赞扬的是，哈德罗·瓦尔姆斯已经决定和每一个人谈有关股份或任何劝服EST专利困境的强硬观点。我有一个“间谍”，他是基因组研究所的职员，曾经在国家卫生研究院工作，不断有瓦尔姆斯办公室的朋友向他报告事情发展。最终，轮到我要求与瓦尔姆斯见面了，他很兴奋因为这正中他意。首先我再次说我反对申请该专利，但是我理解阿德勒的观点，通过快速追求专利，建立EST缺失的专利，除去业界的不确定因素，国家卫生研究院能够做出一次很好的公共服务。争论发展到现在，瓦尔姆斯决定放弃专利，但是事情仍然没那么简单。政府条例规定如果国家卫生研究院不试着申请专利，发明者自己仍能要求这一权利。以一个讽刺结束一切讽刺，正如沃森所警告的，国家卫生研究院可能成就“文特尔专利”。如果国家卫生研究院放弃专利申请，我会接管吗？瓦尔姆斯和其他人渴望知道我的答案。
我已经与马克·亚当斯讨论过怎样处理专利的问题，他被列为发明家。我们不想要专利，也不想从它们身上获利。我们决定我们一定要从这混乱的情形抽身，只要我们把专利权益做一个转移，来自专利的任何技术转让费，都将用于一个我已经支持的美好事业：国家卫生研究院儿童之家，一个让患有癌症的孩子们有住的地方。当我告诉瓦尔姆斯我们的决定，他似乎很奇怪而且慌张，很明显，他对我的期望很低，大概因为他曾经从沃森等人那里获得了对我的描述。如果他知道整个故事，他可能会更震惊：那时，黑塞尔廷和斯坦博格已经提供给我100万美元让把我把专利转让给HGS——我拒绝了这一请求。见了瓦尔姆斯不到一小时后，当我回到基因组研究所时，我的间谍发回了整个事件的报告。瓦尔姆斯“很吃惊文特尔这样做并不是为了钱”。不幸的是，瓦尔姆斯没有努力与其他人分享他对我的评价。
我当然感到高兴，因为瓦尔姆斯看来明白了我不是由经济利益所驱使，我也感到灰心，因为他很明显不知道国家卫生研究院的规定。没有人能从一项国家卫生研究院的专利中获利，因为按照法律，每年的技术转让费的上限是10万美元。我所知道的是只有一个国家卫生研究院的科学家曾得到过最大数额[罗伯特·高卢（Robert C.Gallo），由于他对艾滋病测试的研究工作]，这个额外的10万美元也只是使他的薪水和在学术机构中报酬较高的同事持平。我们见面几个星期后，瓦尔姆斯宣布他要撤销国家卫生研究院的专利申请。没有一篇新闻报道提到马克和我决定不再寻求权益，也没有人注意到我们关于把它们转向国家卫生研究院儿童之家的提议。《科学》杂志指出，“国家卫生研究院的决定没有解决无特征的基因片段是否能申请专利的问题。”[9]新闻使HGS和因塞特的股票价格大跌，阿德勒如此关心不确定因素的影响的原因到现在已经相当清楚了。
为了帮助我们分析新的人类基因序列，我们已经发展了一套计算机系统，该系统以生物学伟大发现之一为基础：当进化的过程已发展到可以成功表现一种重要生物学功能的蛋白质的时候，不论对什么物种，大自然母亲都会一次又一次重复使用相同的蛋白质结构。克里斯·菲尔德（Chris Fields）是一名计算机行家，他特别喜欢吃极辣的辣椒，正如科学家们所说，他使用计算机研究基因或蛋白质序列的高度保守性，这一点正是我们开发的EST方法的功能。我们的计算机将采集每个我们测出的新的人类DNA序列（大约300对碱基），而且把一串碱基与当前已知的基因数据库相比较。比如，如果我们发现了它与果蝇中的DNA修补基因很搭配，那么很可能人类复制品就有一个类似的功能。通过使用自动DNA测序得出大量原始数据，然后计算机为新的基因搜寻挖掘这些数据，现在我们能实现EST方法的全部功能。
我们早期的一项成功可以追溯到1993年12月，那时我接到伯特·佛哥斯坦（Bert Vogelstein）的电话，他是巴尔的摩约翰霍普金斯大学结肠癌研究的领头人。基因可以协调细胞分裂，当突变在基因中聚集就会出现癌症，并且导致无法控制的增长。伯特小组发现，这类基因突变，即DNA错配的修补酶，与大约10%的非息肉结肠癌病例有联系，之后他想寻找不健全的DNA修补基因。它本身就是一项重要发现，但是，伯特确定至少还有另一个DNA修补酶可以导致更多的癌症病例，他想知道是否我们已经发现以我们人类基因解剖数据形式出现的任何新的DNA修补酶基因。我认为，事实上，我们已经告诉他我们将重新检查我们的数据。为了帮助研究，他用电子邮件发给我一些没有发表的从酵母菌中分离的错配的修补基因的DNA序列。
我一收到酵母菌的基因序列，就告诉分析复杂生物资料的学科小组开始在基因组研究所数据库彻底搜索一些类似的人类DNA序列。很快，三个新的人类DNA修补基因出现在我的计算机屏幕上。这是一个兴奋的时刻，我马上打电话给伯特。他也很兴奋，想绘出新的人类染色体基因序列图，看看它们是否处在那三个区域，如果在那三个区域，他的研究表明与结肠癌有关联。我们把荧光染料涂在基因上，用它们探测染色体。通过显微镜来看序列在哪里附着，我们能看见它们的确附着在对应确定的结肠癌区域。
现在对伯特和我来说很明显，我们有了一个重要发现，这个发现不仅能改善我们对结肠癌的理解而且能显示我的EST方法的巨大价值。当第一个DNA修补酶发现时，它耗了伯特几年时间，我们通过快速搜查EST数据库，揭示了另外三个。但是，当然这里有一个突出的问题：HGS拥有对所有基因组研究发现成果的商业权。我告诉伯特我将不会让比尔·黑塞尔廷阻挡可能会给癌症患者带来即时利益的一项发现。
我们决定现在必须把黑塞尔廷和HGS拉上船以防止这项巨大的进展在未来的经济冲突中陷入困境。伯特得到一家专业制药公司的资助，所以他知道自己所受的约束，也知道能得到什么。我给黑塞尔廷打电话解释我们所发现的，并告诉他HGS应该立即与在霍普金斯的伯特小组建立一个协作关系。值得称赞的是，比尔能感觉出这是一个重要的突破。协议于1994年3月签署并在新闻界宣布。在一周内，我们拥有了这个癌变的每一变态新基因全部测序。
由肯尼斯·金斯勒（Kenneth Kinzler）领导的佛哥斯坦小组从结肠癌患者和对照组成员身上取走DNA。他们用一个被称为PCR的DNA扩增技术[由加利福尼亚同事冲浪爱好者凯利·穆利斯（Kary Mullis）研发]将每个患者的对应修补酶的DNA制成复制体。然后我们对患者身上的修补酶进行测序，看突变是否与癌症有联系。所有这三个基因都与癌症的出现有关。遗传性非息肉结肠癌是人类最常见的遗传病，几乎占所有结肠癌的20%。此项研究产生的两篇文章很快就被大量引用，这标志着EST方法可信性的一个转折。最令人满意的是，DNA修补基因中的突变与这种疾病之间的联系的发现，将很快导致新的结肠癌诊断学：基础科学和一些我自己个人的发现现在正在帮助医生和病患者们。
当我们继续这项不平常的工作时，我突然感到剧烈的疼痛、反胃，而且也在发烧，我赶紧冲进医院，此时，我自己的结肠在我的生活中也占了主导地位。起初医生认为我是阑尾破裂和腹膜炎，腹膜炎是一种潜在的威胁生命的腹膜感染，腹膜是紧贴腹壁的一层膜。医生给我用了高剂量的抗生素，几天之内我几乎恢复健康了。他们想切除我的阑尾，但是我拒绝外科手术，因为我的症状与我所知道的阑尾炎症状不相符。在几星期之内，情况又恶化，我再次被注射了大剂量的抗生素，外加一个CAT扫描、钡灌肠剂和X射线，以检查我肚子里到底怎么了。诊断很清晰：我有憩室炎，患这种疾病时在结肠中会出现少量斑点。而出现憩室炎会引起斑点穿孔，细菌进入到腹腔内，从而引起腹膜炎。
我被告知这是一种新型职业病，是由高压引起的。“你压力很大吗？”医生问。是的，我的同事们那些日子每天给我施压。我也被卷入一场为一个新科研方法在科学中建立信誉的战斗中。当然，我与威廉·黑塞尔廷很难相处，他不断地利用我曾帮助开办的公司来挤压我的研究所。那时，我也记得当我要登上一家私人直升机飞往纽约与HGS的一位股东共进午餐时，我几乎要精神失常了，但是一想到只要我还活着，HGS和TIGR之间850万美元的合同就会有效，我就犹豫了。我不想去回忆这些，我告诉医生，我感觉很轻松。但是虽然我的大脑能处理压力，我的身体显然无法承受。
压力，冲动和寻求刺激
已经查明处理压力的能力和寻求刺激的倾向与X染色体上的一个基因有关联，这个基因负责单氨氧化酶（MAO）的调节。这个基因的一种形式尤其与寻求感觉和信使化学物（比如多巴胺和含于血液中的复合氨）的调节有关。因而低水平的单氨氧化酶与不考虑任何后果的寻求直接满足的冲动倾向有关。这个基因的一个不同寻常的变体在一位荷兰人家族中延续了三代男性罪犯，这一记录有力地支持了基因和蓄意犯罪之间的联系。
这个基因编码一种存在于大脑与细胞之间的神经突触上的酶，并且清扫多余的信使化学物。一个常见的基因变体会产生某种不太活跃的酶，这种酶不能有效清除多余的信使化学物，而且这个形式易于在高度敏感人群中出现[10]。同时，这个基因的高度活跃版本似乎对压力有保护效应。扫描一下我的基因组显示我有那种高度活跃形式，从而我是一个反社会行为倾向较低的人。一些人可能认为这难以置信：我曾一度被称为生物学的坏男孩，喜欢恶作剧，甚至残暴无情。但是我怀疑我的那些最苛刻的批评家都不否认我的处理众多压力的能力。
我被警告随时可能发展成腹膜炎，这是致命的，我需要尽快进行外科手术。但是首先我必须不再受感染。因此医生给我用了安灭菌，一种由史克必成公司制造的抗生素，就是这家公司给了我最初的压力。我的生活忙碌地继续着，直到当年年底，当我在摩纳哥一个重要的国际讨论会上发言时，我开始感到自己似乎燃烧起来了，我发烧了。我几乎无法使我的谈话进行下去，因为疼痛使我几乎要崩溃了。我打电话给我的医生，他告诉我吃点安灭菌然后回家。我一到马里兰就去医院把我的大肠切除了。
我认为我身体的康复超乎寻常地快，我同意尝试一种新的疼痛处理办法，通过触发一个泵把少量麻醉药注射进我的脊髓中，以使我感到的疼痛是可承受的。现在在我的腹部有一条15厘米长的切口，可是不久我就能上下楼了，能在医院周围走走了，比较起在越南我看见过的情形，我感到很惊奇。每个人包括我自己在内，都认为我是一个超人。两天后，我想回家，虽然医生认为一周或更长时间后再出院会更好些，但我坚持要回家：医院让我回想起太多在岘港的时光。脊髓泵拆除后，第二天我紧闭嘴巴躺在医院的床上，满脸苍白很虚弱，不再到处走动；最轻微的活动都会引起剧烈疼痛。
当克莱尔来带我回家时，她对我的模样感到震惊，坚持主张我应该待在医院里。但是到现在为止，我已经归心似箭了，最后她以最慢的速度驾车：每一次小颠簸和震动都给我带来一阵疼痛。在接下来的日子里，她几次恐吓要叫救护车把我送回到医院去。但是不久我就回到了工作岗位上。
只要有可能，史克必成和HGS公司现在变得甚至更加关心基因组研究所发表数据的权利。压力似乎与我们人类基因解剖计划的发现成正比例上升。我认为我同意等18个月再发表关于一半人类基因的文章已经安抚了他们，但是很快就证明我犯了一个战略错误：序列数据慢慢地流进公共领域可能会导致他们不安，但是冲击程度远远比不上我在一篇文章中一下子发表几千个序列数据来得猛烈，后者是爆发性的。当我的小组继续分析EST数据并试图在生物学和医药学背景中讨论它们时，史克必成发动了新一轮的论战，他们愿意让我们发表文章但是限制商业竞争者接触到数据。我不明白，如果文献中没有我的大量数据，在达成科学目标上怎么可能具有说服力。当然我希望新药物和试剂由我的研究工作产生，不过我也感到HGS和史克必成想要在他们的专利和大量的研究者之间获得一个安全的空间。
荒谬的是，一连串由TIGR产生的代表着TIGR应该值得庆祝的成就的数据成了问题的根源：HGS对它们一筹莫展。到目前为止，HGS也产生了它自己的序列数据，依据协议，他们必须移交给我们。如果我给他们一个与疾病相关的单个基因，他们就应该知道怎样努力把新发现转换成一项新试剂和新药物。但是在这几个月之内，我已经给了他们数千相关的基因。HGS则抱怨说这些数据使他们觉得“就像从灭火水龙带喝水一样”，我不明白HGS和史克必成为什么想限制别人进入数据库的权利，而他们自己最多只能在十几个基因上开展工作。最终这是个面子问题：他们不想尴尬地看到别人利用他们已放弃了的DNA序列并有所发现。
我们最终修改了早期的三层架构法，新方法是从被发现到用来开发基因给HGS两年时间。在新的交易中，超过11000个EST将被存放在基因银行中并且在我们的文章中发表，这些EST代表了7500个基因，而剩余的数据，有10万多个序列，可以在TIGR和HGS的网站上得到，并附加上限制。85%的“一级”数据可以为大学里的所有研究者自由使用。
美国政府实验室和一些非营利性研究所签署了一份责任豁免协议。豁免听起来好像不必，但是史克是铁面无情的；制药公司对于诉讼比大多数的组织要小心得多。由于他们的口袋深，诉讼支出达到几十亿。公司相当担心有人会利用TIGR数据开发出能无意引发伤害的诊断学和治疗学。虽然控告TIGR或HGS没有什么价值，但是史克与数据的连接产生了一个法律的靶心可能导致大笔的支出。像许多科学家一样，我认为这个方法过于谨慎且无关紧要，所以研究者们会很高兴签署的（我错了）。对于最后15%的HGS或史克正在积极研究的所谓二级数据而言，科学家们被要求签署一份协议保证HGS有选择是否利用该数据生产商业化产品的许可权。所有的二级数据都会加上日期标记，在半年后二级数据将自动转换成一级。
经过多次讨论后，我把我们的人类基因解剖数据提交给了《自然》杂志。因为我们的文章比典型的文章长20倍，杂志社计划把它在一个特刊“基因组指南”中发表，它也包括最初粗略绘出人类基因组图谱的文章，在这上面，我们的EST是重要的有效的里程碑。就在所有有关的新闻都兴高采烈的时候，我的投资者们更加不安了。史克的管理人员建议在一个不显眼的地方——一个二流的当地旅馆——举办为期一周的“最高级会议”澄清一些与这次《自然》杂志的发表有关的未决问题。
我和法律顾问史蒂夫·派克以及几个TIGR的科学家一起走进了黑暗、浅褐色的会议室，当我看见在我们面前聚集着史克和HGS各个级别的人物时，我吓了一跳，大约总共有25个，还有超过一打的律师。经过四天的紧张详细的争论后，我终于领会到一个数百万美元的离婚协议是怎样流产的了，因为双方都在谁拥有银相框或者为什么购买房子或者谁将得到毛巾架之类事情上互不让步。在争议中，最后的关键点在于那份二级数据，这份174页的手稿的上面显示什么器官、组织或细胞系是被用来做EST分析的。在“骨”这个类下，是五个子类：骨髓、软骨肉瘤、胎儿骨、骨肉瘤和破骨细胞。破骨细胞会腐蚀骨头，这成为激烈争论的主题。
破骨细胞被认为在骨质疏松症中发挥作用，病症以骨头变软、脆弱为特征，这种病折磨了50%的65岁以上的高加索和亚洲妇女。我们从破骨细胞的cDNA文库中分离出几个新的蛋白酶基因，史克在黑塞尔廷和HGS的支持下坚持排除表格中的以“O”开头的单词，然后用无特征的“骨头”替换它。我们所不知道的是，史克为了发展治疗骨质疏松症的抑制剂已经专心细读了蛋白酶。连续4个小时，我们认真考虑了这根特别的骨头；到了激动的第4天，我们开始互相大声争吵起来了。我希望我的论文能发表出来，更重要的是，我想逃离这些愚蠢行为和苦恼之争，所以我屈服了，然后我离开了。我认为没有一个读者注意到基因组指南中第18页的表格2中的单词“骨头”。但是我注意到了，我的同事们也注意到了。这次妥协没有使我们感到自豪，但是至少我们现在可以继续在《自然》上发表我们的文章了。
争论的那根骨头并不是我们公共关系的最大问题。根据条款，HGS和史克允许研究者们使用我们的数据但是要经过详细审查。《科学》的大字标题是，“HGS打开了它的数据库——为了赚钱”，《自然》宣称：“HGS用它的cDNA序列在所有的专利上寻求额外的选择项。”乔治·波斯特是史克的研究主管，他说协议的条款与任何商业赞助者支持大学研究群体提出的条款没什么两样。他争辩说免费进入cDNA数据库应该被认为是一种支持大学科学家的形式，和他们直接从制药公司得到资助一样。连同黑塞尔廷一起，他捍卫了自己咄咄逼人的立场，HGS与寻求进入TIGR数据库权利的商业竞争对手们艰难地讨价还价：“我们不仅额外提供了850万美元创建面向学术界的数据库，而且给TIGR的克雷格·文特尔的工作提供了超过一亿美元的资助，我们认为从我们的投资项目带来的结果中获益是我们合理的权利。”[11]
记者的注意力暂时由对HGS和史克条款的详细审查转移到了另一场引人注目的论战上，关于与乳腺癌有联系的基因突变问题。有一段时间，人们从几个少有的案例中了解到，乳腺癌是可遗传的，突变的基因从双亲遗传到他们的孩子，遗传所致的患病率占乳腺癌的1%～3%。1990年，加利福尼亚大学伯克利分校玛丽—克莱尔·金（Mary.Claire King）和她的小组经过对乳腺癌家族详细的图谱绘制工作，确定了17号染色体上的一个乳腺癌基因的近似区域，并提出了查明它的基因位置的测序要求。我喜欢玛丽—克莱尔，我觉得她不仅是一个好科学家，而且是一个精神领袖，我很喜欢她以至于当伯娜丁·希莉寻找沃森的替换者时，我推荐了玛丽—克莱尔。当弗朗西斯·科林斯而不是玛丽—克莱尔被选上时，我邀请她加入TIGR的理事会。但是我不得不撤销这一邀请——我必须付出的代价是用大量的DNA序列帮助她发现乳腺癌基因。
全世界的许多团队卷入了当时最引人注目的基因的搜索。如果早期搜寻亨廷顿疾病基因是靠得住的话，那么利用传统方法将要花10年左右的时间，所以玛丽—克莱尔对于我们的参与很热情。然后，可以理解，她开始担心起HGS的专利权来了。与斯坦博格和黑塞尔廷经过大量讨论后，我让HGS以书面形式表示，即使TIGR通过测序这个区域发现乳腺癌基因，HGS也不会继续申请乳腺癌基因的专利。协议准备就绪，我们准备开始搜索，只要玛丽—克莱尔送给我第17号染色体病变基因附着的区域的DNA拷贝，搜索就能开始。但是首先她必须与帮助分离拷贝的其中一个科学家弗朗西斯·科林斯协商。
当我有段时间没有收到玛丽—克莱尔的信时，我给她打电话问拷贝是否出了什么事。玛丽—克莱尔解释说问题在于弗朗西斯。估计他曾告诉过她，除非她保证，对于任何将要发表的乳腺癌文章，他都要是作者之一（她认为是不适当的），否则，如果她送给我们用来测序的DNA样品他就停止资助她。考虑再三，她不想拿她的资助冒险，宁愿不送给我们DNA拷贝。克莱尔（也在听电话）和我都很气愤，我知道玛丽—克莱尔和弗朗西斯之间关系紧张，但是如果她所述为事实，这就意味着他滥用他的职位摄取科学荣誉。就算事实真是如此，我对于玛丽—克莱尔让步于这种勒索感到非常气愤。我们的挫折感更大，因为这个特别的基因搜索可以影响许多妇女的生活——几年内它就可能对那些处于危险中的人进行测试了。自从HGS放弃了它的知识产权以来，应该没有什么可以阻挡这类应用研究的开展了（我后来从一个风险资本家那里得知，玛丽—克莱尔已经与科林斯接触，希望他投资一家基于乳腺癌基因研究的新的生物技术公司）。
几个月后，为了加速该基因的搜索和提出征求建议书，隶属于国家卫生研究院的国家癌症研究所决定，乳腺癌区域测序应该被放在首位。我们再次试图获得DNA，但是再次遭到回绝。我打电话给萨姆·博德（Sam Broder），他是NCI的主管，解释说我们甚至不需要任何资助，只要有DNA就行。虽然他很同情我，但是他说他不能命令研究者们把基因拷贝公开利用。
政治再次走到了科学之前。而科林斯一直攻击HGS和TIGR的理由是我们没有使取得的数据更广泛地应用到科学界去，据传闻，他一直阻碍科学界免费使用纳税人的钱获得DNA拷贝，以便他能在科学世界争取荣誉和名望的游戏中拥有一个竞争优势。1994年9月，竞赛的最终赢家是来自北卡罗来纳州的国家环境卫生科学研究所的罗杰·怀斯曼（Roge Riseman）和犹他州大学的马克·斯考尼克（Mark Skolnick）。总共有45名科学家参与了被命名为BRCA1——乳腺癌一号基因的分离。
当斯考尼克小组成员为《时代》杂志的摄影师摆好了姿势时，知识产权问题争论再次暴发。斯考尼克已经建立了一家叫作米利亚德遗传学的公司，准备申请专利并为基因做了市场测试，这就导致媒体把它与“文特尔事件”同等对待。但是我认为这一事实在一篇文章的一段引文中表达得最好，引文来自马塞诸塞州总医院的一名研究者，他告诉《自然》杂志说遗传学的一个新时代开始了：工业为正在进行的迅速的高质量的实验提供财力和机会。[12]毕竟，没有人因为弗朗西斯·科林斯取得了囊肿性纤维化基因、地中海热病的基因、神经纤维瘤病基因以及共济失调毛细血管扩张症基因的专利而一直攻击他。
《科学》和《自然》杂志继续发表有关HGS和TIGR以及基因专利的报道，现在把米利亚德也被掺和进来。遍布全球的实验室想使用乳腺癌诊断，但是米利亚德阻止他们用它从事商业性活动。最具讽刺意义的是如果我们收到了拷贝，乳腺癌基因就不会被申请专利，诊断就可以在任意实验室自由进行。
到现在，在世界舞台上，还有其他几个主要的测序力量，桑格中心为其中之一。它建立于1993年，作为医学研究理事会、威尔康信托基金和欧洲分析复杂生物资料的学科研究所的合伙企业，它为欧洲大陆上的生物学家提供了又快又简单的方法进入最新测序数据库。
英国比大多数国家有特殊原因使其更认真地对待基因组学。当然，1953年沃森和克里克对DNA双螺旋结构的解释，以及桑格给我们演示了怎样阅读密码，这使得这个国家已经成功发动了DNA革命。但是若说到它的科学应用和商业化，这个国家似乎失败了。
面临从基因组学获得商业价值的失败，1994年秋天在华盛顿威尔康的赞助商们举行了一次秘密会议，会上讨论了基因数据的商业控制。由麦克·摩根，他是威尔康的程序主管，弗朗西斯·科林斯和汤姆·卡斯基（Tom Caskey）带头，后者是贝勒大学的遗传学家，当他不能再获得政府资助时，就离开基础科学研究加入了梅克制药公司，参会者大约30人。主要参与者有很多共同之处。威尔康和国家卫生研究院被一个小研究所用不到1%的资源竞争出局，而梅克被史克远远地抛在了后面。面对竞争，他们扮演的是破坏者的角色而不是未来胜利者的角色。
《自然》杂志那时正刊登我的人类基因解剖文章，它的一篇同期的社论[13]谈及我是怎样“引起轩然大波的”，但是又总结说：“不用去寻找约束文特尔的风格的途径，基因组社团可能有效地找到了仿效他的方法。”尽管沃森和其他人仍威胁要联合抵制《自然》杂志，如果它发表我的文章的话。摩根似乎给会议带来积极的一面，他建议说会议可以调解史克、HGS和他们的学术批评家们[14]，并且使科学界讨论一个基于EST的可能的新基因图谱，这标志官方对它们的重要性的认识。
4小时的会议承载了一个相当不同的和有预见的目标。1994年10月14日是我的生日，《科学》杂志用三页的篇幅写了一篇报道“基因片段摊牌”[15]来向我祝贺。它报道说，与会者十分“生气”和“灰心”，这种学术界的情感在关于基因专利问题时已经加强了。就像《科学》杂志指出，“如果有任何一个机构被选出来扮演一个作法自毙的角色，它就是基因组研究所。”（我在TIGR的同事在回应中抱怨说：“他们拿着火把和干草叉跟在我们后面。”）
梅克是史克主要的竞争对手，它渴望打破竞争对手加在EST方法上的锁链，原因不难看清楚：梅克没有国内基因计划，甚至缺少简单的分析复杂生物资料的能力，还可以充当一名有效抵抗基因组学研究的领袖。梅克公司拒绝准许HGS和因塞特使用他们的数据和拷贝。但是HGS宣布它与史克必成达成专项协议后，梅克公司很恼火。如果梅克不是主要的参与者，那么就没有人会是：它付钱给圣路易斯的华盛顿大学的鲍勃·沃特斯顿，让他测序人类EST，并且尽快把它们推到dbEST中，dbEST是当我在国家卫生研究院时为自己的EST序列所做的一个公共数据库。
梅克以为人类谋幸福的姿态对测序市场搅局，沃特斯顿只是太高兴他们观点一致了，甚至几年前他就试图停止EST方法，不让其首先发表。媒体喜欢老一套，描绘的画面既简单又具煽动性：那些为公众（好家伙）工作的人和那些为公司（坏家伙）工作的人在斗争。
梅克的管理人员在他们的行政会议室里一定笑了很长时间，而且笑得很厉害：为冷酷的商业战略动机做的决定已经成功地打上了试图从贪婪的资本家手里解救世界的烙印。萨尔斯顿总结了主要观点：“梅克的举动对于科学是一个伟大贡献，对于免费使用基因组信息的原则是一个胜利。”[16]他们那伙“好家伙”是威尔康，世界上最大的慈善团体，得到一家制药公司的慷慨资助，并且赋予免税特惠，同时得到一个美国政府组织的颂扬，当EST首次履行了它承诺时，这个组织对这一创举表现得缺乏理解。为什么后者会被卷入一场由英国人领导的对一家美国生物技术公司的攻击中，这真使我头晕。它们的指控更令人困惑，因为我们只是创造能被广泛利用的EST的小组而已。
我现在正步入一部肥皂剧的中心舞台，我扮演一个就像《科学》杂志上12月的一篇文章所说的，作为“基因组研究者们喜欢憎恨的”[17]恶棍形象。平常主题已经耗尽：我是“刮油脂”和“掠夺土地”的人，有时也有来自一些意想不到的岗位的偶然的恭维：“TIGR和文特尔已经做了一项绝好的工作，他们的数据是高质量的。”埃里克·兰德说。
我喜欢的所有引言都来自瓦尔姆斯：“我希望我们曾达成协议让某些人几年以前在公共领域做一个（类似的）数据库。”我也希望他们曾这样做。也许瓦尔姆斯不知道我在国家卫生研究院时就已经开发了EST方法，已经游说他们这样做，最后不得不离开国家卫生研究院为这一想法寻求支持。科林斯否认自己“在决定时睡着了，以致没有通过这些提议。”尽管他们曾经错过了这一时机，但是他们现在却要求得到我在华盛顿的研究结果，即使在我没有使用纳税人的钱的情况下。
具有讽刺意义的是那些让我劳心费力的媒体的注意以多种方式帮助了我的事业。《华尔街邮报》杂志1994年9月28日大字标题为《计划可能揭发秘密基因研究的内幕》，这引起了更多对我的方法和思想的注意。数百万资金被投入EST测序工作，这被看成是对我的方法的干干脆脆的认可。另外，我的目标仍是在期刊上发表我们的工作，所以当各色“公众”因缺乏智慧含量的分析而丢弃了他们的数据时，文章的发表是对我的小组最好的礼物。如果类似的序列已经出现在公共领域了，HGS就不能坚持说他们必须为我的数据保密了。
但是我仍然必须保持比游戏先行一步。HGS和史克想让我们继续测序EST，我感到所付出的努力是毫无意义的。因为HGS已经有了另一套与我们相同的DNA测序中心，并且TIGR已经送了一份手稿给《自然》杂志概述了符合一半多人类基因的EST。被科学研究所驱动的我有另外的想法。毕竟，我想让TIGR成为一个独立的非营利性质的研究所的原因之一是：当新的科学机会刚一出现我就可以去开发它们并且不受商业组织的战略目标的约束。正如我和史克以及HGS的糟糕关系所显示的，我只能取得部分成功。现在HGS正在尽它所能关闭TIGR，这样它每年可以节约大约1000万美元，黑塞尔廷正在试图因为我的工作而获取最大的荣誉，我感到我要做些新事情的时间已经来了。我陷在一个注定要不愉快分手的关系里，因为巨大的压力，我已经切掉了我的一段肠子了，但我还是准备好继续前进了。
