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移除书签第十章 化学魔弹[1]
那些没有经过化学或医学培训的人可能不会意识到治疗癌症到底有多难。虽然表述未必恰当，但是意思大同小异。而这就像是要找到某种溶剂，它既可以将左耳溶解，又能够保护右耳完整。其实癌细胞与其正常祖先细胞的差异微乎其微。[2]
——威廉·沃格洛姆（William Woglom）
生命就是……某种化学事件。[3]
——保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）
写于1870年的学生时代
系统性疾病当然需要采用系统性方法来应对，但是什么样的系统性治疗才可以根除癌症呢？药物能否从微观水平实现乳房切除术治病救人的效果呢？其实早在威利·迈耶之前已经有许多医生在憧憬这种神奇疗法的问世。然而药物是怎样在流经整个身体后向某个患病器官发起特异性攻击的呢？
特异性指的是药物辨别预定靶标及其宿主的能力。众所周知，在试管中杀死癌细胞并非什么难事：我们身处的化学世界本来就充斥着各种毒药，即便其含量已经微乎其微，但是也足以在数分钟之内杀死癌细胞。当时医学界面临的窘境是如何找到某种具有选择性的毒药，而它既能够杀死癌细胞又可以保证患者安全。缺乏特异性的系统性治疗就相当于某种滥杀无辜的轰炸。迈耶已经意识到，如果抗癌毒药想化身为治病良方，那么它必须具备与众不同之处，也就是在选择性杀伤肿瘤的同时可以最大限度地保护患者。
事实上，这种特异性抗癌药的问世得益于人们对于化学染料的研究。这个故事要从殖民主义掠夺棉花的历史讲起。19世纪50年代中期，满载棉花的印度与埃及商船将货物卸载在英国港口。与此同时，蓬勃发展的纺织业迅速成为英国经济社会的中坚力量，并且成功带动了与之相关的上下游产业。当时的英国中部地区已经建成了庞大的工业基地，其触角延伸至格拉斯哥、兰开夏以及曼彻斯特等地区。纺织品出口一跃成为英国经济的领头羊。1851年至1857年，英国印染品的出口量增长超过了3倍（从600万件/年增长至2700万件/年）。[4]1784年，棉织品的份额只占英国出口总量的6%。到19世纪50年代，该比例已经攀升至50%的历史高点。[5]
虽然纺织业的繁荣带动了印染业的兴起，但是纺织业与印染业却在工艺上出现了脱节。与纺织业相比，印染业在当时仍停留在工业化之前的水平。人们只能从那些腐烂的植物中获取染料，例如从土耳其茜草根中提取赭红色染料，或者从靛蓝植物中提取深蓝色染料。这种传统工艺对操作者的身体状况、熟练程度与质量监督水平均有很高的要求。[6]此外，使用有色染料在织布上印花（例如那些曾经广为流行的印花布[7]）更具挑战性，其间涉及在多个环节添加增稠剂、媒染剂以及溶剂，就连经验丰富的染色工也得耗时数个星期才能完成。鉴于上述原因，纺织业迫切需要由专职化学家来配置漂白剂与清洁剂，并且指导染料提取，研发布料着色技术等。于是这种专注于纺织品染料合成的新型学科（应用化学）很快就风靡伦敦的各大理工院校与研究机构。
1856年，18岁的威廉·珀金（William Perkin）正就读于理工院校，他无意中的发现很快演变为该行业的传奇：人们完全可以合成廉价的化学染料。珀金在伦敦东区的公寓中搭建了一个简易实验室（面积大约是这个长方形小屋的一半，仅有几个摆放瓶瓶罐罐的架子与一张实验台[8]）。他在合成奎宁的过程中使用重铬酸钾氧化苯胺后得到了一种黑色固体，而使用酒精清洗这种附着在烧瓶上的物质会使溶液变成淡紫色。在那个热衷于追寻染料的时代，任何可以产生颜色的化学物质都会被视为潜在的开发对象。其实只需将棉棒轻轻在烧瓶中一蘸就可以证实此类新型化合物的染色能力。除此之外，这种被珀金称为苯胺紫（aniline mauve）的化合物还具有不易褪色与渗色的特点。
珀金的发现为纺织业带来了福音。苯胺紫价格便宜且不会变质，它比植物染料更容易生产与保存。珀金很快就发现其母体化合物可以作为其他染料的分子构件，苯胺紫化学骨架的侧链改变将会产生丰富多彩的颜色。到19世纪60年代中期，各种新型合成染料（淡紫、蓝色、洋红、海蓝、红色、紫色）已经遍及欧洲的服装加工厂。1857年，还不到19岁的珀金成为伦敦化学学会的一名全职会员，而他也是该组织历史上获得此项荣誉最年轻的学者之一。
虽然苯胺紫诞生于英国纺织业飞速发展的时期，但是化学合成染料却在德国实现了辉煌。19世纪50年代末期，德国在快速完成工业化的同时也与其他欧美纺织企业展开了竞争。然而德国并不具备英国的天然染料资源。当德国加入殖民者的行列时，世界已经被列强瓜分得所剩无几。现在德国纺织业必须加大力度开发人工染料，才能重新跻身于这个曾经几乎被放弃的行业。
当时印染业在英国迅速成为炙手可热的化学生意。而德国的合成化学企业在纺织业的发展、政府补贴以及经济增长的刺激下也焕发出勃勃生机。1883年，德国生产出了近似于天然洋红的亮红色化学染料茜素，其产量（12000吨）将位于伦敦的珀金工厂远远抛在身后。[9]由于德国化学家合成的染料亮丽鲜艳且质优价廉，因此其产品迅速横扫了整个欧洲的纺织业。到19世纪80年代中期，德国已经在这场化学军备竞赛（这也为之后更为卑鄙的军备竞赛埋下了伏笔）中遥遥领先，最终名副其实地成为欧洲的“染料中心”。
最初，德国纺织化学家的视线局限在印染业。但是这些化学家在成功的激励下已经不满足于合成染料与溶剂，他们转而向研发各种新型化学分子（例如酚类、醇类、溴化物、生物碱、茜素以及酰胺等自然界中不存在的物质）的领域进军。到19世纪70年代末期，德国化学家合成的大量新型分子已经超出了其实际应用范围。所谓的“实用化学”也沦落为某种具有讽刺意味的象征，这个行业不过是在为争先恐后出现的产品找到实际用途。
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其实合成化学与医学在早期并不存在什么交集。17世纪的内科医生基甸·哈维（Gideon Harvey）曾经称化学家是所有人中最“无耻、傲慢、浮夸、市侩以及狂妄”[10]的代表。除此之外，这两个学科还彼此轻视与憎恶对方的存在。1849年，威廉·珀金在皇家学院的老师奥古斯特·霍夫曼（August Hofmann）一语道破了天机：“时至今日，还没有任何一种化合物可以用于临床。我们根本无法使用它们来治疗疾病。”[11]
但即便是霍夫曼也意识到人工与自然之间的界限迟早会烟消云散。1828年，柏林科学家弗里德里希·维勒（Friedrich Wöhler）成为一场超级科学风暴的引领者，他通过煮沸氰酸铵（浅白色的无机盐）合成了原本肾脏才能产生的尿素。[12]尽管维勒的实验看似平淡无奇，但却具有至关重要的意义——原来尿素这种“自然”存在的化学物质的前体是某种无机盐。科学家可以轻而易举地在烧瓶中合成自然生物体的产物，而这将完全颠覆学术界关于生命有机体的概念：几个世纪以来，人们一直认为生物体内的化学反应具有某些神秘属性，于是就用“活力论”来解释这种无法通过实验手段复制的现象。现在维勒的实验结果彻底粉碎了上述理论，他证明了有机物与无机物之间可以相互转化。其实生物学与化学在本质上一脉相承，甚至人体也可以被视为各种化学反应汇聚的产物，他们仿佛就是拥有四肢、眼睛、大脑与灵魂的烧杯。
随着活力论的土崩瓦解，医学发展也最终走入了正轨。如果能够在实验室合成生命化学物质，那么它们可以作用于生命系统吗？如果生物学与化学可以相互转化，那么烧瓶中合成的分子能否影响生物有机体的内部运作机制呢？
维勒在年轻时曾经做过内科医生，他非常希望打破化学与医学之间的界限，并为此与自己的学生和同事们一道努力。但是由于维勒合成的化学分子过于简单（相当于某种简笔画），因此他需要结构更为复杂的分子来对活细胞进行干预。
其实维勒理想中的化合物已经问世，它们就堆在法兰克福的染料厂的实验室中。如果维勒愿意花上一天的时间从哥廷根来到法兰克福，那么连接生物学与化学的桥梁也许就此可以贯通，但无论是他本人还是其学生均没能实现最后的理想。德国纺织化学家合成的大量化学分子沦落为书架上闲置的摆设，而应用于医药领域的化学物质前体的研发工作尚无进展。
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维勒在世界上首次合成人工尿素后，化学染料又等了半个世纪才被用于活细胞研究。1878年，24岁的医学生保罗·埃尔利希在莱比锡忙着进行毕业设计，他打算使用服装染料（苯胺及其有色衍生物）来对动物组织进行染色。[13]其实埃尔利希原本希望组织染色后可以便于在显微镜下进行观察。但出乎他意料的是，染色后的组织并非是漆黑一团。由于苯胺衍生物只能对细胞部分区域进行染色，因此某些特殊结构就会在其映衬下突显出来。此外，上述染料似乎还可用来鉴别隐藏在细胞中的化学物质（根据特异性进行取舍）。
埃尔利希开始为这种染料与细胞反应中鲜明的分子特异性所吸引。1882年，他在与罗伯特·科赫（Robert Koch）合作期间又发明了一种全新的化学染色法，而科赫则查明这种名为分枝杆菌的微生物是结核病的元凶。[14]数年之后，埃尔利希发现某些注入动物体内的毒素能够诱导产生“抗毒素”，它们在与毒素结合的时候会表现出极强的特异性，从而使其失活（这些抗毒素后来被命名为抗体）。埃尔利希经过不懈努力从马的血液中提纯出一种抗白喉毒素特效血清，并且在施特格利茨（Steglitz）的血清研究与检测所开始批量（加仑桶）制备这种血清，随后他在法兰克福建立了自己的实验室。
但是随着埃尔利希在生物学领域逐渐深入，他愈发感觉到自己正在回归最初的想法。生物世界中遍布各种门当户对的分子，它们之间就像锁具与钥匙一样高度契合。例如，毒素会与抗毒素特异性结合，染料仅能显示细胞特定区域，通过化学染色可以鉴别出微生物中的某株细菌。埃尔利希推断，假如把生物学视为某种精妙的化学混搭游戏，那么如果某些化学物质能够区分细菌与动物细胞，然后在不影响宿主的前提下杀灭前者，岂不是一举两得吗？
某天晚上，就在埃尔利希结束会议搭乘夜班车从柏林返回法兰克福的途中，他兴致勃勃地向挤在狭小车厢里的两位同行阐述了其想法：“我突然灵机一动……人工合成物质应该能够对某些疾病产生特异性疗效，它们的作用不局限于缓解这样或那样的症状……这种具有疗效的物质（之前已经得到验证）必须能够直接杀灭病原微生物；此类化合物只有在与寄生物结合后才能发挥效力，而并非依靠什么‘远隔作用’。只要化合物对它们表现出特异亲和性，这些寄生物就会被其杀灭。”[15]
彼时，虽然与埃尔利希同车厢的乘客已经昏昏欲睡，但是他这番简明扼要的陈述却成就了医学史上最重要的发现之一。“化学疗法”（使用特定化学物质来治疗疾病）的概念在这个午夜正式诞生了。
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埃尔利希随即开始在他熟悉的领域寻找“化疗药物”，而印染业使用的化学品就成为其早期生物学实验的重要宝库。他的实验室距离法兰克福那些蓬勃发展的印染企业仅一步之遥，其中就包括著名的法兰克福阿尼林法本工厂与利奥波德·卡塞拉公司，当时埃尔利希只要花上几分钟穿越山谷便可轻易地获取各种化学品及其衍生物。[16]现在他手头可供使用的化合物以千计，于是他准备通过实验来检测它们在动物体内的生物学效应。
由于埃尔利希已经知道化学染料能够与微生物细胞特异性结合，因此他决定从寻找抗生素药物的工作入手。埃尔利希先用可以引起严重嗜睡症状的布氏锥虫（Trypanosoma brucei）感染实验动物（小鼠与兔子），然后给它们注射化学品衍生物以便发现何种药物能够遏制感染。在尝试了几百种化学品之后，埃尔利希与其合作者终于在抗生素领域实现了零的突破。他将这种具有红宝石般鲜艳色泽的染料衍生物称为“锥虫红”，而上述由疾病与颜色组成的专有名词在医学史上被沿用了将近一个世纪。
埃尔利希受到此项发现的鼓舞，又相继开展了多项化学研究。现在生物化学世界的大门已经向其敞开：不仅分子属性大相径庭，就连其运行规律都与众不同。有些化合物在血液中由前体药物转化为活性药物，另一些则会从活性药物转化为失活分子。有些化合物能够通过尿液排出，另外一些则会在胆汁中浓聚，或者在接触血液后立刻分解。尽管某种分子也许能够在动物体内存活数日，但是其化学表亲（该变体在几个关键原子上存在差异）却可能在数分钟内就从体内消失。
1910年4月19日，埃尔利希在威斯巴登（Wiesbaden）举办的内科学大会上宣布，他又发现了一个具有“特异亲和性”的分子，这个消息在当时的医学界可谓一鸣惊人。[17]这种新药被匪夷所思地命名为第606号化合物（compound 606），它可以有效地对抗臭名昭著的梅毒螺旋体。在埃尔利希生活的年代，梅毒（18世纪欧洲的“隐疾”[18]）本身是一种令人难以启齿的性传播疾病。埃尔利希十分清楚，他必须在抗梅毒药物引起轰动之前做好准备。彼时，第606号化合物已经在圣彼得堡医院的住院患者身上开展了秘密试验，随后研究人员又对在马格德堡医院就诊的神经梅毒患者进行了重复测试，最终证明上述药物疗效显著。与此同时，由赫斯特化工厂注资兴建的巨大商业厂房也已经拔地而起。
埃尔利希在锥虫红与第606号化合物［他将其命名为“撒尔佛散”（Salvarsan），源自“拯救”（salvation）一词］上取得的成功证明疾病就像是等待被正确分子打开的病理之锁。他仿佛看到了使用药物治愈疾病的美好未来。埃尔利希将该药物称为“魔弹”，其中“弹”代表了杀伤性，“魔”指的是特异性。这种古代炼金术般的传奇将在肿瘤学发展史中不断上演。
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现在埃尔利希的魔弹已经瞄准了癌症，他将人类恶性肿瘤细胞作为终极目标，而前面提到的梅毒与锥虫病只是微生物导致的疾病。1904年至1908年，埃尔利希凭借其庞大的化学品储备库精心设计了各种方案来寻觅抗癌药。他曾经尝试使用酰胺、苯胺、磺胺衍生物、砷、溴化物以及乙醇来杀灭癌细胞，不过所有这些努力均付诸东流。埃尔利希发现，这些药物的毒性不仅针对癌细胞，还会牵连正常细胞。在饱尝了失败的挫折后，他的研究策略也开始剑走偏锋，例如通过控制代谢途径饿死肉瘤细胞，或者采用诱饵分子使癌细胞走上死亡之路（这种策略要比苏巴拉奥的抗叶酸衍生物早了将近50年）。但是所有这些寻觅理想中特异性抗癌药的努力均无果而终。其实埃尔利希手中的魔弹并没有那么神奇，无论是其辨别能力抑或治疗效果都无法满足临床需求。
1908年，埃尔利希因其发现特异亲和性原理荣获诺贝尔奖。此后不久，德国皇帝威廉二世邀请他到自己的官邸进行单独会面。威廉是一位出了名的抑郁症患者，他当时经常受到各种真假病痛的困扰，于是迫切想知道埃尔利希手头是否有现成的抗癌药。
埃尔利希对此没有正面回答。他解释说，癌细胞与细菌细胞是两种完全不同的靶标。特异亲和性需要依赖与“亲和性”相反的“差异性”来发挥作用。因为这些微生物酶与人类酶之间存在根本差异，所以埃尔利希才能够在药物治疗微生物领域取得成功。但是对于癌症来说，由于癌细胞与正常细胞存在相似性，因此这类疾病几乎无法成为药物治疗的靶标。
此时埃尔利希已经完全沉浸在自己的世界里。他的大脑飞速运转，似乎曙光就在前方：为了破解异常细胞的奥秘，人们必须要了解正常细胞的生物学机制。在与苯胺打交道数十年之后，埃尔利希开始重新审视“特异性”问题，其实这就是隐藏在活细胞内部的生物学密码。
由于威廉完全听不懂这些晦涩的内容，并且埃尔利希也没有结束发言的意思，于是他提前中断了这次会面。[19]
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1915年，埃尔利希不幸染上了结核病，当然这也可能与其在科赫实验室的工作经历有关。他来到温泉小镇巴特洪堡进行疗养，希望能够通过著名的碳盐浴缓解病情。埃尔利希透过房间的窗户就可以直接俯瞰远处的平原，他痛心疾首地目睹祖国陷入了第一次世界大战的泥潭。那些曾经给他提供原料的染料厂（例如拜尔与赫斯特）都转而大规模生产军用毒气的化学前体。其中有一种毒气平时以无色的油状液体形式存在，它可以通过硫二甘醇溶剂（某种染料中介物）与沸腾盐酸的反应制备。这种毒气的气味非常独特，据说闻起来像芥末、焦蒜或者火烧山葵的味道，于是人们就将其称为芥子气。
1917年7月12日，也就是在埃尔利希去世两年以后，德军在雾夜的掩护下将大量标有黄十字的毒气弹倾泻到比利时小镇伊普尔附近的英军驻地。某位士兵对此回忆道，炸弹内部的液体毒剂迅速蒸发，“浓密的黄绿色云团笼罩了天空”[20]，并且趁势在凉爽的夜间四处蔓延。正在营房与战壕中熟睡的士兵突然被一股令人作呕的刺鼻味道惊醒，而幸存者在数十年之后依然对那种挥之不去的芥末味心有余悸。士兵们在激烈的咳嗽与喷嚏的驱使下在泥泞中四散奔逃，就连那些失明的伤员也想从死尸堆里扒开一条生路。芥子气具有强大的穿透能力，无论是皮革、橡胶，还是织物都无法阻挡其脚步。这种毒雾经常悬浮在战场中数日不散，即便是在死尸上也可以闻到芥末的味道。仅在那个夜晚，芥子气就造成了2000余名士兵伤亡。在随后的一年里，死于这种毒气的人更是数以万计。
由于芥子气（氮芥）所造成的急性短期效应（呼吸困难、皮肤灼伤、水疱以及失明）非常可怕，因此人们往往忽视了这种毒气对于人体远期效应的影响。1919年，美国病理学家爱德华与海伦·克伦巴尔夫妇（Edward and Helen Krumbhaar）分析了伊普尔轰炸对于幸存者的效应。[21]他们发现上述幸存者的骨髓功能出现了异常，其中造血细胞已经干瘪，整个骨髓就像荒凉的焦土。这些幸存者均患有不同程度的贫血，因此他们至少每月都要接受输血治疗。除此之外，他们还容易出现各种感染，并且白细胞计数也低于正常水平。
如果以上幸存者的悲惨遭遇发生在太平盛世之中，那么这则新闻也许会在肿瘤医生中引发小范围的骚动。虽然芥子气对于人体造血细胞的毒性非常明显，但是它毕竟只能定向清除骨髓中某个特定的细胞群，我们甚至可以把它当作特异亲和性的代表。然而1919年的欧洲已经被恐怖的阴云笼罩，上述个案与其他事件相比并没有什么特殊之处。就连克伦巴尔夫妇发表在二流医学期刊上的文章也旋即湮没在战争的硝烟里。
战时化学家们的任务就是在实验室里研制用于杀戮的新型化学武器，可是埃尔利希学术遗产的继承者还在四处寻觅理想中的化疗药物。他们希望能够找到使身体免受癌症困扰的魔弹，而不是那些导致受害者死亡、失明、水疱以及永久贫血的毒气弹。尽管他们终于发现魔弹居然就出自剧毒的化学武器，但是这种残酷的现实也完全违背了埃尔利希探究特异亲和性的初衷。
[1] 原文为“Dyeing and Dying”，有双关语的作用。“Dyeing”和“dying”两个词发音一致，拼写也极其相似，寓意二者之间的内在联系。——译者注
[2] Those who have not been trained in chemistry: Michael B. Shimkin, “As Memory Serves—an Informal History of the National Cancer Institute, 1937–57,” Journal of the National Cancer Institute 59 (suppl. 2) (1977): 559–600.
[3] Life is … a chemical incident: Martha Marquardt, Paul Ehrlich (New York: Schuman, 1951), 11. Also see Frederick H. Kasten, “Paul Ehrlich: Pathfinder in Cell Biology,” Biotechnic ＆ Histochemistry 71, no. 1 (1996).
[4] Between 1851 and 1857: Phyllis Deane and William Alan Cole, British Economic Growth, 1688–1959: Trends and Structure (Cambridge: Cambridge University Press, 1969), 210.
[5] By the 1850s, that proportion had peaked: Stanley D. Chapman, The Cotton Industry: Its Growth and Impact, 1600–1935 (Bristol: Thoemmes, 1999), v–xviii.
[6] Cloth dyes had to be extracted: A. S. Travis, The Rainbow Makers: The Origins of the Synthetic Dyestuffs Industry in Western Europe (Bethlehem, PA: Lehigh University Press, 1993), 13.
[7] ever-popular calico prints: Ibid.
[8] “half of a small but long-shaped room”: William Cliffe, “The Dyemaking Works of Perkin and Sons, Some Hitherto Unrecorded Details,” Journal of the Society of Dyers and Colorists 73 (1957): 313–14.
[9] In 1883, the German output of alizarin: Travis, Rainbow Makers, 195.
[10] “most impudent, ignorant, flatulent, fleshy”: H. A. Colwell, “Gideon Harvey: Sidelights on Medical Life from the Restoration to the End of the XVII Century,” Annals of Medical History 3, no. 3 (1921): 205–37.
[11] “None of these compounds have, as yet”: “Researches Conducted in the Laboratories of the Royal College of Chemistry,” Reports of the Royal College of Chemistry and Researches Conducted in the Laboratories in the Years 1845–6–7 (London: Royal College of Chemistry, 1849), liv; Travis, Rainbow Makers, 35.
[12] In 1828, a Berlin scientist named Friedrich Wöhler: Friedrich Wöhler, “Ueber künst-liche Bildung des Harnstoffs,” Annalen der Physik und Chemie 87, no. 2 (1828): 253–56.
[13] In 1878, in Leipzig, a twenty-four-year-old: Paul Ehrlich, “Über das Methylenblau und Seine Klinisch-Bakterioskopische Verwerthung,” Zeitschrift für Klinische Medizin 2 (1882): 710–13.
[14] In 1882, working with Robert Koch: Paul Ehrlich, “Über die Färbung der Tuberkelbazillen,” Deutsche Medizinische Wochenschrift 8 (1882): 269.
[15] “It has occurred to me”: Marquardt, Paul Ehrlich, 91.
[16] His laboratory was now physically situated: Travis, Rainbow Makers, 97.
[17] On April 19, 1910, at the densely packed: See Felix Bosch and Laia Rosich, “The Contributions of Paul Ehrlich to Pharmacology,” Pharmacology (2008): 82, 171–79.
[18] “syphilis—the “secret malady”: Linda E. Merians, ed., The Secret Malady: Venereal Disease in Eighteenth-Century Britain and France (Lexington: The University Press of Kentucky, 1996). Also see Ehrlich, “A Lecture on Chemotherapeutics,” Lancet, ii, 445.
[19] Ehrlich and Kaiser Wilhelm: M. Lawrence Podolsky, Cures out of Chaos: How Unexpected Discoveries Led to Breakthroughs in Medicine and Health (Amsterdam: Overseas Publishers Association, 1997), 273.
[20] “thick, yellowish green cloud”: Richard Lodoïs Thoumin, The First World War (New York: Putnam, 1963), 175.
[21] In 1919, a pair of American pathologists: E. B. Krumbhaar and Helen D. Krumbhaar, “The Blood and Bone Marrow in Yellow Cross Gas (Mustard Gas) Poisoning: Changes Produced in the Bone Marrow of Fatal Cases,” Journal of Medical Research 40, no. 3 (1919): 497–508.
