第十六章 “屠宰场”

随机筛选试验令人不胜其烦。采用这种方法来解决问题不仅旷日持久，而且兴师动众。（但是……）除此之外也没有更好的选择。[1]

——H.J.德·科宁（H.J.de Koning）

2003年《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）

最优秀的（医生）似乎在诊断疾病方面具有第六感。他们不仅在临床工作中明察秋毫，而且善于提炼理论知识（定义、分类与描述）。当然患者也会体会到医生的专业素养，例如细致、机敏、沉着以及关爱。因此任何医学生都不应该错失此类提升自我的良机。其实在医学发展史中，这种第六感就是凝聚神秘、情感与岁月的象征。[2]

——迈克尔·拉克姆（Michael LaCombe）

1993年《内科学年鉴》（Annals of Internal Medicine）

20世纪40年代，位于贝塞斯达的NCI（外观看起来就像一座乡村高尔夫俱乐部）开始在肿瘤患者中进行药物临床试验。

1955年4月，恰逢马里兰州潮湿的春季，NCI新招募的研究员埃米尔·弗赖雷克（Emil Freireich）走进了临床中心大楼崭新的办公室。不过令弗赖雷克感到愤怒的是，他发现自己的名字居然被拼错了，Frei后面的5个字母完全不见踪影，门牌上面写的是埃米尔·弗雷（Emil Frei）博士。“我首先想到的是：这不就是政府部门的官僚作风吗？”

其实这是个误会。当弗赖雷克怒气冲冲地走进办公室后，他遇到了身材瘦高、自称“埃米尔·弗雷”的年轻人。而弗赖雷克的办公室就在弗雷的隔壁。[3]

尽管他们二人的名字非常相似，但是两位埃米尔的性格截然不同。35岁的弗赖雷克刚刚结束了在波士顿大学血液科的专科培训。他不仅心高气傲、脾气急躁且热爱冒险，平时说话嗓音洪亮、滔滔不绝，经常会在铿锵有力的发言之后发出爽朗的笑声。弗赖雷克曾经在芝加哥库克医院紧张忙碌的“55病房”做过实习医生，由于他的工作表现不尽如人意，因此被院方提前解除了合约。于是弗赖雷克来到波士顿与切斯特·基弗（Chester Keefer）一起工作，而后者曾与迈诺特共事并在“二战”期间主导青霉素的生产。对于弗赖雷克来说，抗生素、叶酸、维生素以及叶酸拮抗剂等药物给他留下了极为深刻的印象。弗赖雷克非常崇拜法伯严谨求实的治学态度，同时还格外佩服他锐意进取、勇往直前的英雄气概。法伯既懂得化敌为友的技巧，也深谙得道多助的韬略。弗雷后来谈道：“我从未见过弗赖雷克如此心悦诚服。”[4]

如果将弗赖雷克比作电影中的某个角色，那么他势必需要某个银幕上的搭档（就像劳拉与哈迪或费利克斯与奥斯卡一样）。机缘巧合的是，弗莱雷克下午在NCI办公室门口遇到的那位身材瘦高的年轻人将注定成为其搭档。弗赖雷克心浮气躁，而弗雷在协调人际关系上较为谨慎沉稳，后者更愿意身居幕后运筹帷幄。埃米尔·弗雷的同事习惯于用“汤姆”这个昵称来称呼他。20世纪30年代，弗雷还只是圣路易斯大学的一名艺术系学生。到了20世纪40年代末期，他才阴差阳错地进入耶鲁大学医学院。弗雷曾经于朝鲜战争期间在海军服役，然后又返回圣路易斯大学做内科住院医师。人们公认他是一位气宇轩昂、彬彬有礼且谨言慎行的绅士。除此之外，费雷还非常擅长安抚重病缠身的患儿及其焦虑万分的父母，他仿佛就是竞技体育赛场上自由驰骋的冠军选手。

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其实两位埃米尔能够来到贝塞斯达需要感谢新任NCI临床中心主任戈登·朱布罗德（Gordon Zubrod）。[5]朱布罗德既是出类拔萃的临床医生，又是深谋远虑的科学家。第二次世界大战期间，他在NIH用了将近10年来研发抗疟药物（antimalaria drugs），而这段经历也激发了他早期对于癌症临床试验的兴趣。

朱布罗德对儿童白血病领域产生了浓厚兴趣，当然这也是法伯在临床研究中最为关注的前沿问题。不过朱布罗德非常清楚，想要对抗白血病就必须了解其来势汹汹与变幻莫测的发病机制。但是药物临床试验首先要保证患儿的生命安全。作为这个行业的领军人物，朱布罗德曾经被弗赖雷克称为癌症研究领域的“艾森豪威尔”。虽然弗赖雷克与弗雷刚刚在波士顿和圣路易斯完成专科培训，但是他还是毫不迟疑地将这两位年轻医生安排在病房一线。于是弗雷开着那辆破旧不堪的斯图贝克汽车千里迢迢先行来到贝塞斯达。仅仅几个星期之后，弗赖雷克也坐着摇摇晃晃的奥兹莫比尔汽车前来报到。除了全部家当之外，他还带着怀孕的妻子以及9个月大的女儿。[6]

众所周知，这种组合很容易产生分歧，然而结果却出乎意料。两位埃米尔在共事之初就发现他们彼此存在某种独特的默契。当然此类合作也代表了肿瘤学研究中普遍存在的对立：人们经常会在谨小慎微与大刀阔斧之间反复较量。雷厉风行的弗赖雷克有时会在临床试验中把自己与患者逼入绝境。与之相反，弗雷则会循序渐进地将这些新型剧毒药物用于临床。于是弗赖雷克与弗雷之间的拉锯战很快就成为NCI中学术竞争的典范。一位研究员曾经回忆道：“弗雷在那段时间的工作就是帮助弗赖雷克收拾烂摊子。”[7]

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好在朱布罗德对于白血病研究的整体框架早已胸有成竹。随着各种新药、药物组合以及试验不断问世，朱布罗德开始担心相关机构会忘记癌症研究的初衷，从而陷入争夺患者资源与滥用化疗方案的恶性竞争。与此同时，纽约的伯奇纳尔、波士顿的法伯、罗斯韦尔·帕克癌症中心的詹姆斯·霍兰德（James Holland）以及NCI的两位埃米尔都迫不及待地想要开展临床试验。由于急性淋巴细胞白血病在当时是一种罕见病，因此每位患者均是白血病临床试验的宝贵资源。为了避免发生冲突，朱布罗德提议由研究者组成“协作组”来共享患者资料、试验方案、临床数据以及专业知识。[8]

上述提议彻底改变了临床试验无章可循的乱象。作为研究小组的负责人之一，罗伯特·迈耶（Robert Mayer）曾经回忆道：“这些肿瘤学家感觉自己终于找到了组织。他们不仅摆脱了在医院里被边缘化的状态，并且还成为医学界冉冉升起的明星。”[9]与此同时，由法伯主持的第一次小组会议也取得了巨大成功。研究者们同意尽快按照统一的方案开展临床试验。

接下来，朱布罗德开始着手规范临床试验的流程。他认为，迄今为止在癌症领域开展的临床试验可以说是鱼龙混杂。现在肿瘤学家需要借鉴已有的成功案例来迅速提升行业水平。如果他们希望临床试验能够客观公正地反映结果，那么就应该从抗生素的发展史中汲取经验。

20世纪40年代，随着新型抗生素不断应用于临床，内科医生也遇到了一个非常棘手的问题：如何客观评价新药的疗效？无独有偶，英国医学研究委员会（Medical Research Council）也将上述问题列为亟待解决的重点问题。20世纪40年代早期，链霉素这种新型抗菌药物的问世引发了人们对于“治愈结核病”的遐想。虽然链霉素可以在培养皿中杀死导致结核病的分枝杆菌，但是该药能否在人体中发挥疗效尚不得而知。由于链霉素在上市初期非常紧缺，因此医生在治疗其他感染时只能把剂量降至几毫克。要想明确链霉素在临床应用中的合理用量，那么就必须通过某项客观试验来证实其对于结核病的疗效。

然而这种临床试验应该如何开展呢？经过缜密思考后，英国统计学家奥斯汀·布拉德福德·希尔（Austin Bradford Hill，他也曾经是一位结核病患者）提出了一套完美的解决方案。希尔逐渐认识到，不能指望临床医生在试验过程中回避其固有偏倚，只有在生物学实验中设立“对照”组（未接受治疗的对象）才能对疗效进行客观评判。但是如果把主动权交给临床医生，那么他们就很可能会（即便是在无意之中）优先选择某类特定患者，然后再用主观标准来评价药物在这些高度偏态分布人群中的疗效，从而导致研究结果在偏倚的基础上与真实情况渐行渐远。

为了杜绝此类偏倚，希尔提出了采用随机分配患者接受链霉素或者安慰剂治疗的解决方案。他认为只有通过随机分组的方法才能消除医生在分配患者时的偏倚，同时恪守中立也是保证临床试验结果真实可靠的原则。

最终希尔主导的随机临床试验获得了成功。由于链霉素治疗组与安慰剂组相比疗效显著，因此这种抗生素作为新型抗结核病药物被广泛应用于临床。但也许更为重要的是，希尔在临床试验方法学上的创举被永远载入了史册。对于医学科学家来说，随机试验不仅是评价干预手段疗效的法宝，还是防止发生偏倚的利器。[10]

这些早期开展的抗菌药物试验令朱布罗德大开眼界。20世纪40年代末期，他开始采用相同的方法来检验抗疟药的疗效，并且建议将其作为NCI评价新型治疗方案的标准。朱布罗德认为NCI的试验应该符合以下原则：首先是系统全面，每项试验都需要对某个逻辑或假说做出是或否的判断；其次是循序渐进，试验中出现的经验教训值得在后续研究（例如治愈白血病需要经过艰苦卓绝的努力）中借鉴；最后是客观公正，如果有可能的话，尽量采用随机、透明以及无偏标准来分配患者与评估应答。

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其实朱布罗德、弗赖雷克与弗雷从抗菌药物世界中收获的不仅是试验方法学的魅力。弗赖雷克对此回忆道：“我们在研究抗生素耐药性问题时进行了深入思考。”[11]与此同时，法伯（波士顿）与伯奇纳尔（纽约）也都遇到了瓶颈，他们失望地发现单药治疗白血病势必会导致癌细胞耐药，而患者也往往在疗效减退之后肿瘤复发。

但是这种窘境不禁让人们想起了曾经肆虐的肺结核。与癌细胞相似的是，如果仅使用单药治疗结核病患者，那么分枝杆菌（结核病致病菌）将很容易出现耐药性。逃避单药治疗的细菌会在分裂与突变中产生耐药性，从而导致原有的药物治疗方案失效。为了防止细菌出现耐药性，医生在治疗结核病时会使用抗生素冲击疗法，也就是同时应用2~3种抗生素来阻断细胞分裂并遏制耐药发生，然后尽可能地清除患者体内的细菌感染。

那么治疗癌症也可以同时使用2种或3种药物吗？还是说这种剧毒疗法会立即导致患者死亡呢？随着弗赖雷克、弗雷与朱布罗德对于抗白血病药物的研究不断深入，联合用药的概念也在他们的脑海中愈发清晰起来：尽管联合用药（2种或2种以上）的毒性难以避免，但是这种方法很可能彻底治愈白血病。

于是他们将不同剂量的氨甲蝶呤（法伯）与6–巯基嘌呤（伯奇纳尔）作为首个进行疗效评估的联合用药方案，而上述两种化合物也是临床上最具代表性的抗白血病药物。入组本次试验的84位患儿来自3家医疗机构，即NCI、罗斯韦尔·帕克癌症中心以及纽约州布法罗市儿童医院。为了避免不必要的麻烦，本次临床试验的目的被刻意淡化。其中一组患儿接受了大剂量氨甲蝶呤治疗，另外一组患儿则接受了较为温和的低剂量方案。当这些患儿如期来到医院接受治疗的时候，他们的父母才会拿到密封有随机分配方案的白色信封。

尽管该项目涉及数家医院的多位患儿，但是本次试验却开展得异常顺利。[12]由于两种药物联合使用导致化疗毒性倍增，因此这种治疗方案令患儿几乎无法忍受。然而他们随后发现，大剂量治疗组的患儿对于药物的应答更为持久。不过上述化疗方案距离治愈白血病还差得很远：即便是接受这种大剂量治疗的患儿，通常也会在1年之内死于复发。

对于医学界来说，首次联合用药试验为同类研究开创了重要的先例。朱布罗德与法伯期望中的癌症协作组模式终于付诸行动。虽然每家医院都有数十位医生、护士以及患儿参与试验，但是他们在治疗过程中会严格遵循统一的原则，同时每个人都会顾全大局并且完全服从指南。弗雷写道：“该项目是恶性肿瘤化疗领域最早进行的比较性研究之一。”[13]肿瘤治疗终于摆脱了杂乱无章的过去，从此走向系统规范的未来。

1957年冬季，白血病协作组对首次临床试验的方案进行了修正。其中一组患者接受联合用药治疗，而另外两组患者则分别接受单药方案治疗。随着修正试验的结果逐渐明朗，这些方案的疗效也就愈发清晰起来。对于单药治疗来说，其应答率仅为15%~20%，而联合用药（氨甲蝶呤与6–巯基嘌呤）方案的缓解率却高达45%。

1959年，也就是在首次临床试验进行2年之后，白血病协作组又启动了一项更为冒险的计划。他们先是通过联合用药（氨甲蝶呤与6–巯基嘌呤）使患者的病情实现完全缓解，然后再将受试者分为两组（人数各占一半）继续接受数月的药物或者安慰剂治疗。不出所料，本次临床试验也取得了同样的结果。患者对于治疗的应答与药物剂量呈正比。

随着临床试验不断深入，白血病协作组在联合用药方面的经验也日臻完善。在该项目启动后的关键6年里，他们把化疗方案中的药物从1~2种增加至4种（连续给药）。到了1962年冬季，白血病研究领域对此已经达成了共识。如果联合用药数量的增加与患者应答呈正比（2种优于1种，3种优于2种），那么同时使用4种（就像抗结核病药一样）抗白血病药物会产生何种效果呢？

弗赖雷克与弗雷意识到，这才是NCI临床试验理应实现的终极目标。但是由于该想法尚不成熟，因此他们在此期间并未声张。弗赖雷克十分清楚：“这种联合用药方案将面临来自各方的巨大阻力。”[14]众所周知，收治白血病患者的病房早就被NCI的其他同事称为“屠宰场”[15]了。弗赖雷克表示：“人们认为使用3种或4种细胞毒性药物来治疗白血病患儿的想法实属不可理喻。即使是朱布罗德也不敢向白血病协作组的各位成员推荐。没有人希望国家癌症研究所被冠以‘国家屠宰研究所’的绰号。”

[1] Randomised screening trials are bothersome: H. J. de Koning, “Mammographic Screening: Evidence from Randomised Controlled Trials,” Annals of Oncology 14 (2003): 1185–89.

[2] The best [doctors] seem to have a sixth sense: Michael LaCombe, “What Is Internal Medicine?” Annals of Internal Medicine 118, no. 5 (1993): 384–88.

[3] Emil Freireich and Emil Frei: John Laszlo, The Cure of Childhood Leukemia: Into the Age of Miracles (New Brunswick, NJ: Rutgers University Press, 1995), 118–20.

[4] “I have never seen Freireich in a moderate mood”: Emil Frei III, “Confrontation, Passion, and Personalization,” Clinical Cancer Research 3 (1999): 2558.

[5] Gordon Zubrod, the new director: Emil Frei III, “Gordon Zubrod, MD,” Journal of Clinical Oncology 17 (1999): 1331. Also see Taylor, Pioneers in Pediatric Oncology, 117.

[6] Freireich came just a few weeks later: Grant Taylor, Pioneers in Pediatric Oncology (Houston: University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, 1990), 117.

[7] “Frei’s job,” one researcher recalled: Edward Shorter, The Health Century (New York: Doubleday, 1987), 192.

[8] To avert conflicts: Andrew M. Kelahan, Robert Catalano, and Donna Marinucci, “The History, Structure, and Achievements of the Cancer Cooperative Groups,” (May/June 2000): 28–33.

[9] “For the first time”: Robert Mayer, interview with author, July 2008. Also see Frei, “Gordon Zubrod,” 1331; and Taylor, Pioneers in Pediatric Oncology, 117.

[10] Hill and randomized trials: Austin Bradford Hill, Principles of Medical Statistics (Oxford: Oxford University Press, 1966); A. Bradford Hill, “The Clinical Trial,” British Medical Bulletin 7, no. 4 (1951): 278–82.

[11] “The analogy of drug resistance”: Emil Freireich, interview with author, September 2009.

[12] The first protocol was launched: Emil Frei III et al., “A Comparative Study of Two Regimens of Combination Chemotherapy in Acute Leukemia,” Blood 13, no. 12 (1958): 1126–48; Richard Schilsky et al., “A Concise History of the Cancer and Leukemia Group B,” Clinical Cancer Research 12, no. 11, pt. 2 (2006): 3553s–55s.

[13] “This work is one of the first comparative studies”: Frei et al., “Comparative Study of Two Regimens.”

[14] “The resistance would be fierce”: Emil Freireich, personal interview.

[15] a “butcher shop”: Vincent T DeVita, Jr. and Edward Chu, “A History of Cancer Chemotherapy,” Cancer Research 68, no. 21 (2008): 8643.