阿托莎之战

我们衰老了一百年，

仿佛就发生在瞬间。[1]

——安娜·阿赫玛托娃（Anna Akhmatova），《纪念1914年7月19日》

是时候了，也是我该离开的时候了。就像某位比同龄人活得更久的长者会感到内心的空虚。那天晚上，斯托哥罗托夫觉得病房再也不是他的家了，尽管……原来的老病号还在问着同样的老问题，仿佛这些问题从来没有被提过一样……他们还能治好我的病吗？还有其他什么可以补救的办法吗？[2]

——亚历山大·索尔仁尼琴，《癌症楼》

1973年5月17日，就在西德尼·法伯于波士顿病逝7周之后，他的好友海勒姆·甘斯（Hiram Gans）在追悼会上朗读了斯温伯恩（Swinburne）的作品《弃园》（“A Forsaken Garden”）中的诗句：

如今万物就在他的胜利中颤抖，

他竭力张开双手伸向那些猎物，

宛如神灵命丧自己诡异的祭坛，

现在终于该轮到死神静待安息。[3]

细心的听众可能已经注意到，这是一个与众不同的伟大时刻。它预示着癌症行将灭亡（其尸体在祭坛上四肢伸开，就仿佛死神静待安息）。

虽然这个场景非常符合法伯与他所属的时代，但是它的本质直到今天还在困扰着我们。每部传记的主角都会面临死亡，那么癌症的终结是否会在未来成为现实呢？我们能否从身体与社会中永远根除这种疾病呢？

其实这些问题的答案就隐藏在纷繁复杂的癌症生物学里。我们已经发现，癌症是一种基因组疾病。癌基因源自某些负责调控细胞生长的必需基因的突变。例如，当DNA被致癌物损伤后，突变就会在这些基因中累积。此外，在细胞分裂期间，基因复制产生的随机错误也会导致基因突变。虽然前者或许可以预防，但是后者却是祸起萧墙。癌症是人类在生长中出现的瑕疵，然而这个瑕疵深深植根于我们自身。如果我们想让自己摆脱癌症的困扰，那么只有从决定生长的生理过程（衰老、再生、愈合与繁殖）入手。

众所周知，科学体现了人类渴望了解自然的愿景，而科技则将这种渴望与控制自然的野心结合起来。其实它们是两种相辅相成的推动力。尽管有人可能是为了控制自然才去了解它，但是干预的动力是科技独有的手段。由此可见，医学从本质上讲是一门科技的艺术，其核心是通过干预生命本身来改善人类生活的品质。从理论上来讲，由于被干预的主体是我们的基因组，因此抗癌战争把科技概念发挥到了极致。到目前为止，我们尚不了解是否存在能够鉴别出恶性增殖与正常生长的干预手段。也许癌症根本无法从我们的体内分割出去，并且其凶狠、狡诈、侵袭以及适应的属性就是细胞与基因的写照。也许我们的生存界限命中注定由癌症掌控。随着我们的细胞不断分裂与机体衰老，越来越多的突变开始与日俱增，或许癌症就是我们作为生物体发展的最后终点。

但是我们的目标可以更现实一些。牛津大学理查德·皮托办公室的门上挂着多尔最喜爱的格言之一：“寿终正寝无法避免，但未老先亡可以改变。”其实多尔对抗癌战争胜利的界定代表了一种更为合理的近期目标。我们很可能要与这种古老的疾病生死相依，并且将被迫在人类可预见的未来与它继续共舞。但是如果能在衰老之前预防癌症导致的死亡，如果治疗、耐药、复发以及更多手段能使这场残酷的游戏延长，那么就可以改变我们对这种古老疾病的印象。根据我们对癌症的理解，这种进步所代表的科技胜利与人类历史中的其他成果截然不同。这将是改变人类自身命运的胜利，也是征服我们基因组的胜利。

※※※

我们不妨在脑海中憧憬一下胜利的模样。我们还记得那位在公元前500年可能罹患了乳腺癌的波斯王后阿托莎[4]。假设她具有穿越时空的本领，能够反复出现在不同的时代，那么她就是癌症王国的道林·格雷（Dorian Gray）[5]：当她本人在历史的长河中漫步之时，其肿瘤的分期与行为始终保持不变。阿托莎的病例可以让我们回顾癌症治疗的过去并展望明天。在既往的4000年和随后而至的新时代中，阿托莎的治疗与预后到底发生了何种改变呢？

首先，让阿托莎回到公元前2500年古埃及名医伊姆霍特普的诊室里。伊姆霍特普给阿托莎的病起了一个我们根本叫不出来的名字（象形文字）。虽然伊姆霍特普对此做出了诊断，但是他谦卑地表示“无可救药”，然后就此结案。

到了公元前500年，阿托莎在王宫里自行决定由其希腊奴隶为她实施最为原始的乳房切除术。200年之后，希波克拉底在色雷斯给她的肿瘤起了个响彻未来的名字“karkinos”。公元168年，克劳迪亚斯·盖仑认为体内黑胆汁过量就是共同病因（黑胆汁瘀滞会形成肿瘤）。

当时光飞逝到千年之后，阿托莎体内瘀滞的黑胆汁得到了净化，然而肿瘤却依然在继续生长、复发、侵袭与转移。虽然中世纪的外科医生对阿托莎的疾病知之甚少，但是他们会借助手术器械来切除肿瘤。此外，还有某些人将蛙血、铅板、羊粪、圣水、蟹糊以及腐蚀性化学品作为治疗手段。1778年，在伦敦约翰·亨特的诊所，她的癌症已经按照分期进行了划定（早期、局限性乳腺癌或晚期侵袭性乳腺癌）。对前者，亨特建议采取局部手术治疗；对后者，他也只能“遥表同情”。

当阿托莎于19世纪再度现身的时候，她恰逢一个崭新的外科手术世界。1890年，在霍尔斯特德位于巴尔的摩的诊室里，阿托莎接受了迄今为止最大胆且最权威的根治性乳房切除术（除了广泛切除肿瘤与深部的胸肌之外，还要对腋窝与锁骨下淋巴结进行清扫）。20世纪早期，放射肿瘤学家曾经尝试采用X射线来治愈局部肿瘤。到了20世纪50年代，新生代外科医生已经在联合治疗（手术+放疗）领域迈出了步伐。虽然X射线的效果相对有限，但是阿托莎的癌症可以在放疗的辅助下进行局部治疗（单纯乳房切除术或肿块切除术）。

20世纪70年代，新型疗法开始出现。阿托莎在手术后会接受辅助化疗来降低肿瘤复发率。如果她的癌症雌激素受体检测结果为阳性，那么抗雌激素药物他莫昔芬也可以被用于防止复发。1986年，如果她的癌症被进一步发现具有Her–2基因扩增，那么除了手术、放射、辅助化疗与他莫昔芬之外，阿托莎还将接受赫赛汀这种靶向药物的治疗。

其实我们根本无法评判这些干预手段对阿托莎生存的确切影响。[6]试验背景的转换不允许将阿托莎的命运从公元前500年穿越至1989年进行直接对比。但是手术、化疗、放疗、激素治疗与靶向治疗可能会让她的生存期延长17~30年。如果阿托莎在40岁被诊断为乳腺癌，那么她很有可能喜迎自己的60岁寿辰。

20世纪90年代中期，阿托莎的乳腺癌治疗又迎来了新的转机。根据其早年的诊断以及阿契美尼德王室的血统，研究人员怀疑她携带有BRCA1或BRCA2突变基因。不出所料，针对阿托莎基因组进行的测序果然发现了某处突变。于是她参加了一项密集筛查计划以了解健侧乳腺的情况。除此之外，她的两个女儿也接受了基因检测。由于BRCA1的检测结果均为阳性，因此她们可以选择接受深入筛查、预防性双侧乳房切除或他莫昔芬来预防浸润性乳腺癌的发生。对阿托莎的女儿们来说，筛查与预防的效果立竿见影。乳房MRI在某个女儿的体内发现了一个小肿块。随后这个被诊断为乳腺癌的病灶就接受了早期（浸润前）手术切除。与此同时，另一个女儿则选择了预防性双侧乳房切除术，而这种防患未然的手段可以令其终生免受乳腺癌的困扰。

现在让我们将阿托莎送到未来。2050年，阿托莎会带着一个拇指大小的闪存盘来到乳腺肿瘤医生的诊室，这里面不仅包含其癌症基因组的完整序列，还可以鉴别出每个基因中的任何突变。由于通过算法就能够明确影响其癌症生长与生存的关键通路，因此可以把这些通路作为治疗靶标来防止术后肿瘤复发。我们将先采用某组靶向药物对阿托莎进行联合治疗，当她的癌症发生突变后再换用第二种鸡尾酒疗法，然后以此类推。但无论是为了预防、治疗还是缓解疾病，她都很可能需要终身服用某些药物。

毫无疑问，这种做法确实是一种进步。但是在我们为阿托莎的胜利欢呼雀跃之前，应该先从理性的角度来看待癌症这种疾病。如果阿托莎在公元前500年患有转移性胰腺癌，那么她的生存期在2500年后也只是延长了数月而已。如果阿托莎得了无法手术的胆囊癌，那么她的生存期在几个世纪后也不会有什么改变。尽管乳腺癌患者的转归具有明显的异质性，但是如果阿托莎的癌症已经出现转移，或者雌激素受体与Her–2检测为阴性，同时还对标准化疗没有应答，那么她的预后从亨特时代起就几乎注定难逃一劫了。相比之下，如果阿托莎得的是慢性粒细胞白血病或霍奇金病，那么她的寿命可能会延长30~40年。

之所以癌症发展的轨迹在未来具有不确定性，部分原因在于我们并不了解这种异质性的生物学基础。例如，我们仍然不清楚，为何胰腺癌或胆囊癌与慢性粒细胞白血病或阿托莎的乳腺癌之间的差异如此明显。不过可以肯定的是，虽然我们已经掌握了丰富的癌症生物学知识，但还是无法将癌症从人类的生命中彻底根除。就像多尔的建议与阿托莎的病例一样，我们或许应该专注于延长生命而不是消灭死亡。因此“赢得”这场抗癌战争的最佳途径是重新定义胜利的概念。

※※※

此外，阿托莎的曲折旅程也提出了一个隐含于本书的问题：如果我们对癌症的理解与治疗总是千变万化，那么又该如何利用癌症的历史来预测它的未来呢？

1997年，NCI所长理查德·克劳斯纳回应癌症死亡率在整个20世纪90年代毫无改善的报告时指出，前10年的医学事实对未来10年的发展几乎没有什么影响。[7]“优秀的历史学家远远多于睿智的预言家，”克劳斯纳写道，“由于开创性见解通常是意外的产物，因此预测科学发现的过程极其困难。其中经典的案例是弗莱明从发霉的面包上分离出青霉素，以及这项意外发现所产生的巨大影响。当然人们也无法预测到病毒学技术的持续进展（脊髓灰质炎病毒培养与疫苗制备）会让铁肺技术戛然而止。由此可见，任何根据历史预测未来的方法都预设了某种静态发现的环境，而这也是一种自相矛盾的现象。”

从狭义上来看，克劳斯纳的观点合乎情理。当真正的重大发现登场时，它们带来的影响往往不是递增而是天翻地覆的巨变。众所周知，科技会冲破历史的羁绊。在脊髓灰质炎疫苗发现之前，那些购买铁肺公司股票期权的投机者，或是在青霉素被发现时还认为细菌性肺炎无可救药的科学家，很快就会发现自己沦落为历史的弃儿。

然而目前针对癌症尚缺乏简便易行或一劳永逸的治疗手段，并且历史还告诉我们这种情况似乎不太可能出现。旧观察不仅可以提炼出新理论，光辉岁月也会指引未来前行。劳斯肉瘤病毒在数十年后转化为内源性癌基因；在一位苏格兰牧羊人传说的启发下，乔治·比特森观察到切除卵巢可能减缓乳腺癌的生长速度，从而促成了他莫昔芬数十亿美元的商机；贝内特发现的“血液化脓”（白血病）既是引入正题的铺垫，也是本书结尾的高潮。

除此之外，还有一个更微妙的理由让我们铭记这个故事：尽管医学领域涵盖的内容千变万化，但是我认为它万变不离其宗。随着历史反复重演，科学也会持续激荡。毫无疑问，我们用来对抗癌症的手段将在未来50年内发生巨变，以至于癌症预防和治疗的整体格局很可能无法辨别。未来的医生可能会嘲笑我们企图采用毒药组成的原始鸡尾酒疗法杀伤人类物种中最凶残的疾病。但是这场战争的本质不会改变：经年累月、日新月异、峰回路转、痛苦挣扎（在失败与希望之间）、执着追求（普适性疗法）、挫折沮丧以及傲慢狂妄。

希腊人曾经使用onkos这个意味深长的词来描述肿瘤，它具有“肿块”或“负担”的意思。其实这个称谓比他们想象的更有先见之明。癌症既是深藏于人类基因组中的负担，也是制衡我们寻求永生梦想的砝码。但是如果可以溯源至希腊语所属的古代印欧语系，那么就会发现onkos的词源来自古词语nek。与静态的onkos不同，nek是“负担”这个词的主动形式。它意味着将负担搬离、转运至其他场所，或者说带着某些东西长途跋涉来到不同地点。这不仅反映出癌细胞的迁移能力（转移），而且描绘了阿托莎的生命之旅（科学发现的历史长河）。除此之外，上述旅程也融入了人类以智取胜、健康长寿以及顽强生存的信念。

※※※

2005年春季的某个深夜，在我即将完成第一年专科医师轮转之际，我坐在医院10层的病房里陪着不久于人世的杰曼·伯恩（Germaine Berne）。性格活泼的伯恩是一位来自亚拉巴马州的心理学家。1999年的一天，她突然感到一阵非常剧烈的恶心，仿佛自己被弹射器抛了出去。更令人不安的是，这种恶心还伴有某种模糊的饱胀感，似乎她一直在不停地狼吞虎咽。杰曼自行驱车来到蒙哥利亚的浸信会医院，然后接受了一系列各种各样的检查，直到CT在她的胃里发现了一个直径12厘米的实性肿物。2000年1月4日，一位放射科医生为这个肿物做了活检。在显微镜下，活检切片显示有大量梭形细胞正在快速分裂。研究显示，这种侵犯血管与周围正常组织的肿瘤是一种名为胃肠道间质瘤（GIST）的罕见癌症。

随后坏消息接踵而至。扫描结果显示，她的肝脏、淋巴结以及左肺均布满了病灶。由于癌症已经发生广泛转移，因此根本无法实施手术治疗。然而在2000年的时候，人们还不知道哪种化疗方案能够有效地针对这种肉瘤。虽然她在亚拉巴马州的医生勉强开了一堆化疗药物，但是它们充其量是拖延时间的权宜之计。“我写好了离职信，结清了账单，立好了遗嘱，”她回忆道，“结果已经十分清楚，我只能回家等死。”

2000年冬季，绝望的杰曼偶然加入了一个病友虚拟社区（GIST患者通过网站相互交流）。该网站就像其中大多数身患癌症的博客一样岌岌可危，而这些绝望的患者只是希望能够借此机会放手一搏。但是在2001年4月下旬，新药问世的消息如同野火燎原般传遍整个社区。这种新药就是德鲁克用于治疗CML的格列卫。[8]众所周知，格列卫能结合并灭活Bcr–abl蛋白。巧合的是，这种化学品还可以使另外一种名为c–kit的酪氨酸激酶失活。正如激活的Bcr–abl蛋白能够驱动CML细胞分裂与生长，c–kit在GIST中也是一个驱动基因。在早期试验中，由于格列卫针对c–kit的临床活性非常显著，因此这种药物也可以被用来治疗GIST。

杰曼绞尽脑汁参与了其中一项试验。她天生聪明伶俐，擅长利用哄骗、纠缠、劝诱、恳求与命令等各种手段，可以说疾病使她变得无所畏惧。（她曾经对我说：“医生，请救救我，我可以送你去欧洲度假。”而我则婉言谢绝了她的好意。）经过不懈努力，杰曼终于被一家正在募集患者开展临床试验的教学医院接受。在她刚刚入组之际，格列卫对于GIST的疗效已经崭露头角，因此医生不能再使用安慰剂治疗患者。2001年8月，杰曼开始服用这种药物。1个月之后，她的肿瘤开始以惊人的速度消退。杰曼恢复了体力，不再感到恶心，仿佛死而复生。

杰曼的痊愈是一个医学奇迹。蒙哥马利的报纸报道了这则消息。与此同时，她还向其他癌症患者提供咨询。杰曼写道：“医学正在奋起直追，值得我们期待。”即便眼下无法实现治愈，新一代药物也能控制住癌症。如果第一代药物失效，那么也会有另一种药物接棒。2004年夏季，就在杰曼庆祝自己意外痊愈4周年之际，她体内的肿瘤细胞突然对格列卫产生了耐药性，接着这些在体内沉寂4年的肿瘤卷土重来。几个月之内，肿块就出现在她的胃、淋巴结、肺、肝脏与脾脏。现在不仅恶心的感觉再度降临（仿佛第一次那样强烈），而且她的腹腔内充满了恶性腹水。

于是杰曼像之前一样使尽浑身解数，她一边在网络上搜寻各种资料，一边回到GIST病友社区寻求建议。功夫不负有心人，杰曼发现了另外一种药物（第二代格列卫类似物）正在波士顿与其他城市进行临床试验。2004年，经过一通跨越半个美国的电话，她入组了刚刚在法伯研究所启动的格列卫类似物（SU11248）试验。

虽然新药产生了短暂应答，但是其作用无法长久。到了2005年2月，杰曼体内的肿瘤已经彻底失控，其生长速度之快都可以通过每周称重时的磅数来反映。最后她甚至疼得无法从床边走到门口，只好住院接受治疗。当晚我与杰曼见面并不是为了谈论用药与治疗，而是想开诚布公地和她讨论一下病情。

像往常一样，她又抢先我一步。当我走进她的病房准备谈论下一步的治疗时，杰曼神情黯然地在空中摆了摆手让我先听她说。她告诉我，她现在的想法非常简单：不再参加试验，也不再用药了。1999年至2005年，整整6年的痛苦煎熬并没有让她萎靡不振，这段经历反而让她变得敏锐、清醒与释然。虽然杰曼在此期间与丈夫劳燕分飞，但是她和身为肿瘤科医生的哥哥走得更近了。如今杰曼的女儿（这位就读于波士顿某所大学的二年级学生在1999年还只是个十几岁的女孩）已经成长为她的盟友、闺密，有时也是护士，当然更是知己。（“癌症破坏了许多家庭，但是也成就了一些家庭，”杰曼说道，“对我来说，二者兼有。”）杰曼意识到她的生命即将走向终点。她想要回到亚拉巴马，回到自己的家，静待1999年就已降临的死亡。

※※※

回想起与杰曼最后的谈话，我感到非常惭愧，病房里的各种物件似乎比我们之间的言语更具说服力：一间充满消毒剂与洗手皂强烈气味的病房；一束自屋顶直射而下的冰冷灯光；一个带轮子的木制床头柜，上面堆满了药片、书籍、剪报、指甲油、首饰与明信片；病房的墙上贴着她在蒙哥马利的漂亮房子以及女儿抱着从花园采摘的水果的照片；她身旁桌子上的塑料水壶（医院标配）里则插着一束向日葵。我记得杰曼坐在床边，一条腿随意地垂下来，而她那夸张的服饰依旧那么抢眼。她的头发被精心梳理过，看上去非常整齐、庄重与完美，就像一张在医院里静候死亡的遗照。杰曼似乎对此心满意足，她一边笑着一边调侃，即便插着胃管也不失幽默与尊严。

然而直到数年之后，在我提笔撰写这本书的时候，我才终于能用语言表达出为什么那次会面令我如此不安与谦卑，为什么她的举止颇具英雄气概，为什么那些物件仿佛都充满寓意，为什么杰曼本人看起来就像一位入戏的演员。我明白任何事情的发生都不会纯属偶然。杰曼看似自然与鲜明的个性只是她对疾病言不由衷且近乎条件反射的回应。她之所以喜欢穿着宽松鲜艳的衣服，是因为要借此遮盖腹部日渐隆起的肿瘤轮廓，而她那硕大的项链则是为了分散其他人的注意力。她的病房之所以凌乱地装饰着各种小玩意与照片（插满鲜花的水壶与钉在墙上的卡片），是因为如果没有这些元素点缀的话，那么其房间就会像所有医院的病房一样冰冷。她之所以总是以固定的角度摇晃同一条腿，是因为肿瘤已经侵犯了脊椎并造成了另一条腿的麻痹，以至于她根本无法保持其他坐姿。杰曼的洒脱是强打精神，她的幽默是苦中带乐。这种疾病曾经试图使她丧失尊严，令其在默默无闻中麻木不仁，然后在离家千里之外的寒冷病房里卑微地逝去。但是杰曼以坚毅果敢做出回应，并且竭力在这场比拼中抢占先机。

这就像是在目睹某人陷入棋赛僵局。每当杰曼的病情恶化一步，另一种痛苦就会强加于身，而她也会以同样坚定的行动回应。只要疾病发生变化，她必会出手反击。这既是一场病态乏味的游戏，也是一场决定命运的赌局。无论她如何辗转腾挪，还是无法逃避重击。她就像卡罗尔的红桃皇后一样，必须拼命奔跑才能停留在原地。

那天夜晚，杰曼似乎已经领悟到了抗癌战争的某些真谛：为了追上这种疾病的步伐，我们需要继续秉承创造与再创造、学习与再学习的理念。杰曼在与癌症抗争的过程中表现出了执着、机智、绝望、顽强、疯狂、辉煌以及热忱，仿佛她身上拥有古往今来人类世代追求美好明天的全部优秀品质。杰曼对生命的渴望指引她走上一段完全陌生的无尽旅途，她先是通过博客联系到了教学医院，然后跨越半个美国去接受化疗与临床试验，而这番景象要比她想象中的更为荒凉、彷徨与绝望。为了实现这个理想，杰曼动员全身每一分力量，重新鼓起心底最后的勇气，彰显出其坚毅、智慧与想象力，直到那个最后的夜晚，她才意识到自己曾经拥有的智慧与坚韧已不复存在。在那个惶恐不安的最后一夜，命悬一线的杰曼使尽全部气力与尊严想转动轮椅前往洗手间，仿佛她已经将这场4000年的抗癌战争的精华凝练在其中。

——悉达多·穆克吉，2010年6月

[1] We aged a hundred years: Anna Akhmatova, “In Memoriam, July 19, 1914,” in The Complete Poems of Anna Akhmatova, vol. 1 (Chicago: Zephyr Press, 1990), 449.

[2] It is time, it is time for me too to depart: Aleksandr Solzhenitsyn, Cancer Ward (New York: Farrar, Straus and Giroux, 1974), 476.

[3] On May 17, 1973: “A Memorial Tribute in Honor of Dr. Sidney Farber, 1903–1973,” Thursday, May 17, 1973. Gift of Thomas Farber to the author.

[4] 如前所述，由于“癌症”的概念在公元前500年尚未得到阐述或明确，因此有关阿托莎所患疾病的诊断存疑。——作者注

[5] 英国作家奥斯卡·王尔德创作的小说《道林·格雷的画像》（The Picture of Dorian Gray）里面的主人公。天生丽质的道林·格雷为求青春永驻而出卖了自己的灵魂。——译者注

[6] It is impossible to enumerate: Atossa’s case and her survival numbers are speculative, but based on several sources. See, for instance, “Effects of chemotherapy and hor-monal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: An over-view of the randomised trials,” Lancet, 365, no. 9472: 1687–1717.

[7] In 1997, the NCI director, Richard Klausner: See Barnett S. Kramer and Richard D. Klausner, “Grappling with Cancer—Defeatism Versus the Reality of Progress,” New England Journal of Medicine 337, no. 13 (1997): 931–35.

[8] The new drug was none other than Gleevec: See, for example, H. Joensuu, “Treatment of Inoperable Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST) with Imatinib (Glivec, Gleevec),” Medizinische Klinik (Munich) 97, suppl. 1 (2002): 28–30; M. V. Chandu de Silva and Robin Reid, “Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST): C-kit Mutations, CD117 Expression, Differential Diagnosis and Targeted Cancer Therapy with Imatinib,” Pathology Oncology Research 9, no. 1 (2003): 13–19.