第四十七章 乘胜追击

发现无毒良方并非遥远的梦想。[1]

——詹姆斯·霍兰德

我们经常被问及，为什么在生物学发展如日中天之际，新型特效药的研发会滞后这么久……例如，分子生物学与肺癌治疗之间仍然存在着明显的不对称。[2]

——刘易斯·托马斯（Lewis Thomas），《细胞生命的礼赞》（The Lives of a Cell），1978年

1990年夏季，就在赫赛汀进入早期试验之际，另一种癌基因靶向药物也开始了临床应用的长途跋涉。由于其疗效超过了癌症历史上任何其他药物（包括赫赛汀在内）的贡献，因此这种药物的研发过程——涵盖了癌症、癌基因、靶向治疗以及人体试验——标志着癌症医学进入了新纪元。但是为了迎接这个新纪元，癌症生物学家需要回到既往研究的起点，也就是被约翰·贝内特称为“血液化脓”的怪病（菲尔绍曾经于1847年将其重新命名为“白血”，后来研究人员把这种疾病再次归类为“慢性粒细胞白血病”）。

一个多世纪以来，菲尔绍的“白血”始终游走于肿瘤学的边缘。1973年，慢性粒细胞白血病（CML）突然成为举世瞩目的焦点。珍妮特·罗利在检查CML细胞时发现，所有白血病细胞均携带一种特殊的染色体畸变。这种被称为费城染色体的异常是染色体易位的结果，第22号染色体的头部与第9号染色体的尾部在融合后产成了一种新型基因。罗利的研究显示，CML细胞具有鲜明独特的基因变异，可能是首个被发现的人类癌基因。[3]

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罗利的观察引发了学术界对这种神秘嵌合基因（9号染色体与22号染色体融合）旷日持久的围猎。经过十几年的努力，这个基因的真实面目终于日渐清晰起来。[4]1982年，一组荷兰研究人员在阿姆斯特丹分离出了第9号染色体上的基因。他们将其称为abl[5]。1984年，上述团队与美国马里兰州的合作者共同分离出了abl在第22号染色体上的伙伴，也就是Bcr基因。于是人们将CML细胞中abl与Bcr融合产生的癌基因命名为Bcr–abl。1987年，戴维·巴尔的摩的实验室在波士顿通过“基因工程”将活化的Bcr–abl基因导入小鼠血细胞中。结果这些小鼠发生了伴有脾脏肿大的致命性白血病（就像一个多世纪前贝内特在苏格兰瓦匠以及菲尔绍在德国厨娘身上看到的那样），从而证实Bcr–abl是驱动CML细胞病理性增殖的罪魁祸首。[6]

正如对任何癌基因的研究一样，如今该领域的重点也开始从基因的结构转向功能：Bcr–abl导致白血病的机制是什么？巴尔的摩与欧文·维特（Owen Witte）的实验室在研究了Bcr–abl癌基因的异常功能后发现，Bcr–abl是一种与src类似的激酶（这种蛋白质可以给其他蛋白质添加磷酸基标签，然后在细胞内释放信号级联）。在正常细胞中，Bcr与abl基因不仅各自独立存在，并且二者在细胞分裂过程中也会受到严格调控。但是在CML细胞中，染色体易位可以产生一种新型嵌合体Bcr–abl，而这种过度活跃的激酶将迫使细胞走上持续分裂的通路。

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20世纪80年代中期，当人们对CML分子遗传学机制的研究尚处于起步阶段之时，来自瑞士巴塞尔汽巴–嘉基制药公司（Ciba-Geigy）的一批化学家正在尝试研发可能抑制激酶的药物。[7]人类基因组大约可以编码产生500种激酶，其中有90种与src和Bcr–abl同属一个子类。每种激酶都可以为细胞中某组特殊的蛋白质添加磷酸基标签。激酶在细胞内起着分子主控开关的作用，它们可以启动某些通路并关闭其他通路，从而为细胞提供一套分工明确的内部信号（生长、收缩、移动、停止或死亡）。由于汽巴–嘉基团队意识到激酶在细胞生理中具有举足轻重的作用，因此他们希望发现选择性激活或抑制细胞中激酶的药物，然后借此操纵细胞的主控开关。该团队的负责人是来自瑞士的生物化学家亚历克斯·马特尔（Alex Matter），这位身材高大、桀骜不驯且锋芒毕露的学者曾经做过医生。1986年，来自英国利兹的生物化学家尼克·莱登（Nick Lydon）也加盟了马特尔寻觅选择性激酶抑制剂的团队。

药物化学家通常把分子想象成为平面与曲面构成的拓扑世界，他们会使用盲人般高度敏感的触觉来感受这些分子。如果某种蛋白质的表面没有任何特点，那么这种蛋白质通常“无成药性”，因为这种表面平坦光滑的拓扑结构很难成为药物的靶标。与之相反，如果某种蛋白质的表面具有较深的裂隙与凹陷（结合袋），那么蛋白质就可以成为吸引其他分子前来结合的靶标（也就是可能的成药性靶标）。

幸运的是，激酶表面上至少具有一个较深的成药性凹陷。1976年，一批正在寻找海洋细菌毒素的日本研究人员意外地发现了名为星孢菌素的分子。这种大分子的形状就像是不对称的马耳他十字[8]，它可以与许多激酶表面的凹陷相结合。虽然星孢菌素是一种天然的毒素，但是将其作为药物不尽如人意，因为它对于大多数细胞内的各种激酶几乎没有任何辨别能力（活化或失活，有益或有害）。

星孢菌素的存在激发了马特尔的灵感。如果海洋细菌能够合成某种非特异性地阻断激酶的药物，那么化学家团队肯定可以合成某些药物阻断细胞中的特定激酶。1986年，马特尔与莱登发现了一条至关重要的线索。在检测了数以百万计的潜在分子之后，他们找到了一种类似星孢菌素的骨架化合物，它也可以深入激酶表面的裂隙来抑制其功能。与星孢菌素不同，这种化合物的骨架结构非常简单。于是马特尔与莱登制备出了数十种变体来确定哪些可以更好地与特定激酶结合。其实他们是在刻意模仿19世纪90年代保罗·埃尔利希的做法，后者曾经根据苯胺染料的特异性开辟了新药研发的先河。马特尔与莱登深知，虽然历史在重演，但是化学永争先。

众所周知，这将是一场艰苦卓绝、反复试错的化学游戏。马特尔团队中有一位名叫于尔格·齐默尔曼（Jurg Zimmermann）的天才化学家，他将构建出的数以千计的母体分子变体交给细胞生物学家伊丽莎白·布奇丹格（Elisabeth Buchdunger）进行检测。[9]布奇丹格根据细胞检测的结果把新型分子中无法溶解或存在毒性的变体剔除，然后将结果反馈给齐默尔曼重新合成（就像拉力赛一样）更特异且无毒的化合物。齐默尔曼坦言：“这个过程就像是锁匠配钥匙，你可以改变钥匙的形状来进行尝试。合适吗？如果不合适，那么就再调整。”[10]

到了20世纪90年代初期，布奇丹格与齐默尔曼采用这种循环往复的方法已经构建出了数十种新型分子（结构上类似于马特尔的原始激酶抑制剂）。紧接着，莱登在使用这些抑制剂检测细胞中的各种激酶后发现上述分子具有特异性：一种可能抑制src的分子对其他激酶无动于衷，而另一种可能阻断abl的分子对src没有反应。如今马特尔与莱登需要一种能让这些抑制剂大显身手的疾病，并且这种由固定激酶过度活化驱动的癌症能够被特异性激酶抑制剂杀伤。

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20世纪80年代末期，莱登来到波士顿的丹娜–法伯癌症研究所，希望了解巴塞尔合成的一种激酶抑制剂能否抑制某型癌细胞的生长。他在这里遇到了刚刚结束肿瘤学专科培训的布莱恩·德鲁克（Brian Druker）。德鲁克当时正打算在波士顿建立自己的实验室，他对CML这种由Bcr–abl激酶驱动的癌症也颇感兴趣。

德鲁克在听说了莱登合成的激酶特异性抑制剂之后突然茅塞顿开。他回忆道：“我之所以在医学院的时候就被肿瘤学吸引，是因为我拜读过法伯关于氨基蝶呤的论著，它给我留下了深刻的印象。与法伯同时代的学者曾经凭借经验来寻觅癌细胞的靶点，可是他们均因缺乏对癌症发病机制的了解而失败。法伯的想法毋庸置疑，但是他生不逢时。”[11]

然而德鲁克的构思却与时俱进。就像斯拉蒙与乌尔里希一样，双方对于这个谜题的答案各执一半。德鲁克拥有饱受CML折磨的患者人群（这些肿瘤由特定激酶过度活化驱动），莱登与马特尔则合成了一整套激酶抑制剂（储存在汽巴–嘉基位于巴塞尔的冷库中）。德鲁克认为其中一定隐藏着他梦寐以求的良方，也就是某种对Bcr–abl具有特异亲和性的激酶抑制剂。德鲁克提出了一项由汽巴–嘉基与丹娜–法伯癌症研究所在患者中检验激酶抑制剂疗效的宏伟计划。可是双方在巴塞尔与波士顿的法律团队存在分歧，因此汽巴–嘉基与丹娜–法伯癌症研究所未能达成共识。虽然此类新药可以特异性识别并结合激酶，但是科学家与律师在患者用药问题上各不相让，最终围绕该项目产生的那些连篇累牍的法律文书只能被束之高阁。

但是德鲁克不会轻言放弃。1993年，他离开波士顿在波特兰的俄勒冈健康与科学大学（OHSU）建立了自己的实验室。[12]现在德鲁克终于摆脱了妨碍自己开展合作的束缚，他立即给莱登打电话要求重新启动这个项目。莱登告诉德鲁克，汽巴–嘉基的团队不仅已经合成了更多的激酶抑制剂，而且还发现了一种可以与Bcr–abl高特异性与高选择性结合的分子。研究人员将这种分子称为“CGP57148”。这次德鲁克准备使出浑身解数放手一搏（他汲取了他在波士顿的教训），他不动声色地走进了OHSU的法务部，只字不提这些化合物的潜在用途，然后看着律师心不在焉地签署了文件。德鲁克回忆道：“大家都在嘲笑我，没人认为这种药物会起什么作用。”[13]两周之后，他就收到了莱登从巴塞尔寄来的包裹，里面有少量供其实验室进行检测的激酶抑制剂。

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与此同时，CML治疗在临床世界中遭遇了接连不断的失利。1992年10月，就在CGP57148从巴塞尔的莱登实验室穿越大西洋来到俄勒冈的德鲁克手中之前数月，一批白血病专家抵达意大利的博洛尼亚参加一个国际CML会议。[14]这座古城不仅富丽堂皇而且令人回味无穷，维萨里就曾经在那些四方院落与圆形剧场中传道授业，然后抽丝剥茧将盖仑的癌症理论驳斥得体无完肤。可是从本次会议上传来的消息毫无新意。1993年，医学界治疗CML的主要方法是异体骨髓移植，它由唐纳尔·托马斯于20世纪60年代在西雅图创立。异体骨髓移植（将异体骨髓输入患者体内）也许能够延长CML患者的生存期，可是通常需要进行大规模试验才能检测到细微的改善。在博洛尼亚，就连移植科医生也不无担心地承认其疗效实在微不足道。一项研究的结论称：“尽管彻底摆脱白血病只能依靠骨髓移植，但是它对总生存期的改善仅局限于少数患者……为了评价骨髓移植对于生存期的影响，我们可能需要用10年时间来对数以百计的病例进行观察。”[15]

与大多数白血病专家一样，德鲁克也非常熟悉这篇结论悲观的文献。“人们信誓旦旦地提醒我，癌症是一种非常复杂的疾病，好像只有我认为治愈癌症手到擒来似的。”[16]他深知越来越多的证据显示，CML也许天生就是一种化疗耐药性疾病。虽然CML是单一Bcr–abl基因易位所导致的疾病，但是当它在真正的患者体内爆发时已经积累了一系列附加突变，因此在这种猛烈的遗传风暴面前即便是骨髓移植（化疗医生手中最强大的武器）也无可奈何。曾经呼风唤雨的Bcr–abl激酶早已被更为强大的驱动突变淹没。德鲁克担心，使用激酶抑制剂尝试控制这种疾病只会引火烧身。

1993年夏季，当莱登的药物到了德鲁克的手中之后，他将其加入了生长有白血病细胞的培养皿，希望激酶抑制剂多少能起点效果。[17]好在这些细胞系很快就产生了应答。一夜之间，接受药物治疗的CML细胞就已经被杀伤殆尽，组织培养瓶中漂满了退化了的白血病细胞碎片。德鲁克感到非常惊讶。接下来，他将CML细胞移植到小鼠体内构建出活体肿瘤模型，随后使用这种药物对成瘤小鼠进行了治疗。与第一次实验的结果相似，小鼠体内的肿瘤在数天之内就出现了消退。由于正常小鼠的血细胞安然无恙，因此该应答也反映了药物具有特异性。现在德鲁克又进行了第三项实验。他从几位CML患者体内采集了骨髓样本，然后放入培养皿中使用CGP57148进行处理。结果显示，骨髓中的白血病细胞在接触药物后迅速死亡。如今培养皿中只剩下正常的血细胞，也就是说他治愈了培养皿中的白血病！

德鲁克在《自然医学》杂志中描述了上述发现。[18]虽然这是一项言简意赅的研究（仅有五项精心设计的实验），但是得出了一个显而易见的结论：“这种化合物可以用于治疗Bcr–abl阳性白血病。”在这篇文章中，德鲁克与莱登分别是第一作者与资深作者，布奇丹格与齐默尔曼则是主要贡献者。

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德鲁克以为汽巴–嘉基公司会非常重视这些结果，毕竟这种针对癌细胞中癌基因的药物（具有精准的特异性）是肿瘤学界终极梦想的结晶。但是在巴塞尔，汽巴–嘉基公司的内部一片混乱。该公司已经与隔河相望的主要竞争对手山德士合并为制药巨头诺华公司。对诺华公司来说，CGP57148精准的特异性正是其致命的短板。将CGP57148打造成为可供患者使用的临床药物仍需进行深入检测，其中涉及的动物研究与临床试验预计耗资1亿~2亿美元。由于美国每年只有几千位新发CML患者，因此诺华公司感到为他们投入巨额资金得不偿失。

德鲁克发现他自己身处一个是非颠倒的世界：研究人员需要乞求制药公司去推动产品进行临床试验。然而诺华公司也有大一堆冠冕堂皇的理由：“这种药物……毫无用处，它不仅毒性巨大，而且没有市场。”1995年至1997年，德鲁克经常往来于巴塞尔与波特兰之间，他试图说服诺华公司继续该药物的临床研发。德鲁克坚决主张：“要么将（药物）纳入临床试验，要么授权给我去完成。做个决定吧！”[19]如果诺华不愿意制造这种药物的话，那么德鲁克认为可以由其他同行来完成。他回忆道：“即便在最糟糕的情况下，我也可以在自己的地下室里合成药物。”

为了迎接可能到来的CML患者临床试验，他提前组织了另外一批医生随时做好准备，包括来自加州大学洛杉矶分校的查尔斯·索耶斯（Charles Sawyers）、休斯敦的血液病学家摩西·塔尔帕兹（Moshe Talpaz）与伦敦哈默史密斯医院的约翰·戈德曼（John Goldman），他们都是CML领域德高望重的权威。德鲁克说：“我对自己经治的CML患者已经无计可施。我每天从医院回家都在想着能让诺华做点什么。”

1998年初，诺华公司终于做出了让步。公司同意合成并发放少量（几克）CGP57148，差不多刚够大约100位患者试用。[20]德鲁克终于可以大显身手了，但是他的机会只有一次。但是对诺华公司来说，这项迄今为止最雄心勃勃的药物研发计划（CGP57148）注定失败。

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2002年秋季，我第一次听说了德鲁克的药物。当实习医生给我打电话说一位曾有CML病史的中年患者出现皮疹的时候，我还只是一名在麻省总医院急诊室里忙着为患者分诊的住院医师。我在获悉患者的病史后几乎是凭直觉就做出了判断。我推测患者接受过异体骨髓移植，而皮疹就是大难临头的前兆。如今异体骨髓中的免疫细胞正在攻击他的身体，也就是“移植物抗宿主病”。这位患者的预后非常严峻，他需要立刻被收入移植科病房接受类固醇与免疫抑制剂治疗。

但是我错了。我在浏览红色档案夹中的病历时并未发现有关移植的记录。当他在检查室明亮的荧光灯下伸出双臂接受检查的时候，我发现这些皮损只是某些零星散在的无害丘疹，并不是那种连片发作、预示着移植物抗宿主病的暗色皮疹。为了找到另外一种解释，我的眼睛迅速扫过他的用药清单，上面只列出了一种药物——“格列卫”，也就是德鲁克的药物CGP57148的商品名[21]。

其实皮疹只是格列卫的轻微副作用。虽然该药的主要效应并不明显，但是它的实际作用令人震惊。在二楼病理学实验室的显微镜下，患者的血细胞看起来没有任何异常。当我的目光缓缓扫过三系细胞[22]时，我开始屏住呼吸轻声细语：“红细胞正常，血小板正常，白细胞正常。”我简直无法把眼前的血细胞形态与他的诊断联系起来：显微镜下居然看不到任何一个白血病母细胞。如果这位男士的确曾经罹患过CML，那么上述缓解几乎让这种疾病不见踪影。

到了1998年冬季，德鲁克、索耶斯与塔尔帕兹已经观察到数十例患者出现了此类缓解。德鲁克使用格列卫治疗的首例患者是一位来自俄勒冈海岸的60岁退休列车员。患者在当地报纸登载的一篇关于德鲁克的文章里看到了新药的消息，于是他立刻致电德鲁克表示愿意参加临床试验（做一只“小白鼠”）。德鲁克给他服用了小剂量的药物，然后整个下午都站在他的床边，紧张地等待观察任何毒性发作的迹象。好在直到那天结束也没有见到什么不良反应，患者安然无恙。德鲁克回忆道：“这是该药物第一次进入人体，尽管它很容易造成灾难，但是结果非常顺利。这种如释重负的感觉简直令人难以忘怀。”

在德鲁克开始逐步增加药物剂量（25、50、85以及140毫克）的同时，参与这项试验的患者人数也逐渐增多起来。[23]随着药物剂量在患者体内稳步提升，格列卫的疗效也愈发明显。例如，一位来自波特兰的女性患者前来就诊时，她的血细胞计数已经升至正常值的将近30倍。虽然其血管与脾脏内均充满了白血病细胞，但是德鲁克发现，几次用药之后，这位患者的血细胞计数出现了急剧下降，然后在一周之内恢复了正常。除此之外，索耶斯（加州大学洛杉矶分校）与塔尔帕兹（休斯敦）治疗的其他患者也出现了相似的应答，他们的血细胞计数在几周之内就恢复了正常。

有关这种药物的消息迅速传播开来。格列卫的问世恰好与互联网患者聊天室的诞生并驾齐驱。到了1999年，患者已经开始在线交流临床试验的信息。在许多病例中，都是患者先行发现医生对德鲁克的药物知之甚少并心生疑虑，然后他们就自己飞到俄勒冈或洛杉矶加入了格列卫的临床试验。

共有54位患者在入组I期试验后接受了大剂量药物治疗，其中有53位在使用格列卫几天之内就出现了完全缓解。[24]这些患者在接下来的数周至数月会继续口服格列卫，而德鲁克也没有从他们的骨髓内发现恶性肿瘤细胞复发。如果CML患者未进行及时治疗的话，那么“慢性”也只是相对于白血病的标准而言。随着病情发生急变，患者的症状会义无反顾地迅速恶化，大多数患者只能生存3~5年。研究显示，采用格列卫治疗的患者会令其病程明显减缓。现在正常与恶性细胞之间的平衡得以恢复，仿佛血液的成分得到了净化。

截至1999年6月，许多参加早期试验的患者依然处于深度缓解中，而这也说明格列卫确实是一种非常成功的药物。当然这一成功也在此后得以延续：它已经成为CML患者的标准药物。如今肿瘤学家在讨论这种致命疾病的时候会采用“前格列卫时代”与“后格列卫时代”的说法。来自得克萨斯州MD安德森癌症中心的白血病专家哈高普·坎塔尔简（Hagop Kantarjian）最近总结了药物治疗对于CML的影响：“2000年之前当我们遇到CML患者时，我们只能告诉他们，这种疾病非常严重，不仅病程致命且预后很差，中位生存期也就是3~6年，一线治疗方案是异体骨髓移植……并且没有二线治疗方案……如今当我再看到CML患者的时候，我会告诉他们这是一种病程缓慢、预后良好的白血病，只要他们保持终生口服格列卫，那么通常都可以颐养天年。”[25]

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诺华公司曾经指出，CML并非危害公众健康的罪魁祸首，但是癌症是一种具有象征意义的疾病。创新思维通常起源于癌症生物学的边缘地带，然后又可以对其他同类疾病起到引领作用。在所有类型的癌症中，白血病往往是萌发创新模式的种子。这个故事始于1948年西德尼·法伯诊室中的白血病患者，因此它必须从白血病的研究开始。如果癌症确实存在于血液里（就像瓦默斯提醒我们的那样），那么这种发散性思维似乎只有回归血液肿瘤才是明智之举。

格列卫的成功给肿瘤领域留下了深刻的印象。布鲁斯·凯伯纳在一篇社论中写道：“20世纪50年代，当我还是伊利诺伊州的一名懵懂少年时，整个体坛已经被罗杰·班尼斯特（Roger Bannister）的成绩震惊了……1954年5月6日，他打破了1英里跑（约1600米）用时4分钟的极限。虽然只比世界纪录快了几秒钟，但是他在一个下午就改变了长跑运动的格局……20世纪50年代末期与60年代，各种赛会纪录如同瓜熟蒂落一样纷纷被打破。那么在癌症治疗领域也会出现同样的奇迹吗？”[26]

凯伯纳的比喻经过了深思熟虑。班尼斯特的1英里跑成绩之所以成为竞技体育历史上的试金石，并非因为他成就了一个难以逾越的纪录（目前1英里跑的最快纪录要比班尼斯特的成绩快15秒多）。多年以来，人们认为4分钟代表了一种内在生理极限，仿佛肌肉根本无法运动得更快或者肺不能呼吸得更深。班尼斯特证明了内在极限的观念只是一个神话。他打破的不是极限，而是极限的观念。

其实格列卫也是如此。凯伯纳继续写道：“它不仅证实了一项原则，而且检验了一种方法。这表明高度特异的无毒治疗确实可能存在。”[27]格列卫为癌症治疗学开辟了一条新路。通过定向合成分子（旨在特异性灭活癌基因的药物）来杀伤癌细胞实现了埃尔利希梦想中的“特异亲和性”。只要人们能够深入研究癌细胞内部的生物学奥秘，那么针对癌症的分子靶向治疗就将成为可能。

最后需要指出的是，我曾经说过CML是一种“罕见病”，而这在前格列卫时代的确如此。与过去相比，CML的发病率并未发生改变：每年只有几千名患者被诊断为此类白血病。但是随着格列卫的横空出世，CML的现患人数（目前存活的患者数量）却发生了天翻地覆的改变。截至2009年，使用格列卫治疗的CML患者确诊后的预期生存时间平均为30年。根据这些生存数据，哈高普·坎塔尔简估计在未来的10年内，美国会有25万名接受靶向治疗的CML患者带瘤生存。德鲁克的药物将改变美国的癌症疾病谱，把一种曾经的罕见病转变为一种相对常见的慢性病。（德鲁克开玩笑说，由于格列卫提高了全球癌症的发病率，因此他已经成为癌症医学的反面典型。）假设我们中的大多数能够通过社交网络结识1000人左右，那么平均下来我们每人都会认识一位正在依靠靶向抗癌药物生存的CML患者。

[1] The nontoxic curative compound: James F. Holland, “Hopes for Tomorrow ver-sus Realities of Today: Therapy and Prognosis in Acute Lymphocytic Leukemia of Childhood,” Pediatrics 45:191–93.

[2] Why, it is asked, does the supply of new miracle drugs: Lewis Thomas, The Lives of a Cell (New York: Penguin, 1978), 115.

[3] This abnormality, the so-called Philadelphia chromosome: John M. Goldman and Junia V. Melo, “Targeting the BCR-ABL Tyrosine Kinase in Chronic Myeloid Leukemia,” New England Journal of Medicine 344, no. 14 (2001): 1084–86.

[4] The identity of the gene: Annelies de Klein et al., “A Cellular Oncogene Is Translocated to the Philadelphia Chromosome in Chronic Myelocitic Leukemia,” Nature 300, no. 5894 (1982): 765–67.

[5] 其实abl基因最早见于病毒，后来研究人员才发现人类细胞中也存在该基因（重现了ras与src的故事）。逆转录病毒也再次“盗用”人类癌基因的身份成为致癌病毒。——作者注

[6] The mouse developed the fatal spleen-choking: E. Fainstein et al., “A New Fused Transcript in Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphocytic Leukaemia,” Nature 330, no. 6146 (1987): 386–88; Nora Heisterkamp et al., “Structural Organization of the Bcr Gene and Its Role in the Ph’ Translocation,” Nature 315, no. 6022 (1985): 758–61; de Klein et al., “Cellular Oncogene Is Translocated”; Nora Heisterkamp et al., “Chromosomal Localization of Human Cellular Homologues of Two Viral Oncogenes,” Nature 299, no. 5885 (1982): 747–49.

[7] In the mid-1980s: Daniel Vasella and Robert Slater, Magic Cancer Bullet: How a Tiny Orange Pill Is Rewriting Medical History (New York: HarperCollins, 2003), 40–48; Elisabeth Buchdunger and Jürg Zimmermann, “The Story of Gleevec,” innovation.org, http://www.innovation.org/index.cfm/StoriesofInnovation/InnovatorStories/The_Story_of_Gleevec (accessed January 31, 2010).

[8] 马耳他十字（Maltese Cross）由四个“V”字或是箭头样的凹四边形组成，是医院骑士团以及马耳他骑士团所使用的符号。——译者注

[9] Jürg Zimmermann, a talented chemist: Howard Brody, Hooked: Ethics, the Medical Profession, and the Pharmaceutical Industry (Lanham, MD: Rowman ＆ Littlefield, 2007), 14–15; Buchdunger and Zimmermann, “Story of Gleevec.”

[10] “[It was] what a locksmith does”: Buchdunger and Zimmermann, “Story of Gleevec.”

[11] “I was drawn to oncology as a medical student”: Brian Druker, interview with author, November 2009.

[12] In 1993, he left Boston: Ibid.

[13] “Everyone just humored me”: Ibid.

[14] In October 1992, just a few months: Ibid.

[15] “Although freedom from leukemia”: S. Tura et al., “Evaluating Survival After Allogeneic Bone Marrow Transplant for Chronic Myeloid Leukaemia in Chronic Phase: A Comparison of Transplant Versus No-Transplant in a Cohort of 258 Patients First Seen in Italy Between 1984 and 1986,” British Journal of Haematology 85 (1993): 292–99.

[16] “Cancer is complicated”: Druker, interview with author.

[17] In the summer of 1993, when Lydon’s drug: Ibid.

[18] Druker described the findings in the journal: Brian J. Druker, “Effects of a Selective Inhibitor of the Abl Tyrosine Kinase on the Growth of Bcr-Abl Positive Cells,” Nature Medicine 2, no. 5 (1996): 561–66.

[19] “The drug … would never work”: The story of Gleevec’s development is from Druker, interview with author.

[20] In early 1998, Novartis finally relented: Lauren Sompayrac, How Cancer Works(Sudbury, MA: Jones and Bartlett, 2004), 21.

[21] 之所以在此使用商品名，是因为它对于患者来说更为熟悉。CGP57148的学名是伊马替尼（imatinib）。此外，这种药物也被称为STI571。——作者注

[22] 红细胞、血小板与白细胞。——作者注

[23] Druker edged into higher and higher: Brian J. Druker et al., “Efficacy and Safety of a Specific Inhibitor of the BCR-ABL Tyrosine Kinase in Chronic Myeloid Leukemia,” New England Journal of Medicine 344, no. 14 (2001): 1031–37.

[24] Of the fifty-four patients: Ibid.

[25] “Before the year 2000”: Hagop Kantarjian, Georgetown Oncology Board Review Lectures, 2008.

[26] “When I was a youngster in Illinois”: Bruce A. Chabner, “The Oncologic Four-Minute Mile,” Oncologist 6, no. 3 (2001): 230–32.

[27] “It proves a principle”: Ibid.