第十九章 VAMP方案

其实医生对于他们所开具的处方、要治愈的疾病或是将面对的患者均一无所知。

——伏尔泰

如果我们不消灭肿瘤，那么就会贻误病情。[1]

——威廉·莫洛尼（William Moloney）

在化疗早期应用阶段的评论

虽然斯基珀、弗赖雷克与弗雷对于VAMP治疗白血病充满了信心，但是这种剧毒的大剂量四药联合化疗方案却令其他同事望而却步。弗赖雷克最终向朱布罗德表述了他的想法：“我打算使用全量长春新碱和氨甲蝶呤联合6-巯基嘌呤和泼尼松来治疗白血病患儿。”[2]为了引起朱布罗德的关注，他特别用斜体将句中的“和”字进行了突出。

不出所料，朱布罗德在听闻此事后顿时目瞪口呆。就像医学史中某句名言所述：唯有剂量决定毒性。其实所有良方都是毒药稀释到合理剂量的结果。但即便是按照正常剂量[3]进行化疗依然毒性巨大，更何况那些白血病患儿已经危在旦夕，他们脆弱的身体不堪一击。与此同时，NCI的研究人员也习以为常地根据毒性大小来评选化疗方案的“月度之星”[4]。如果将四种荣膺月度之星的化疗药物同时注入患儿（3岁或6岁）体内，那么估计他（或她）连该方案的第一个疗程都坚持不下来，更不用说之后还要面临长时间追加化疗的折磨。

当弗赖雷克与弗雷在某次全美血液肿瘤会议上提出VAMP方案的初步设想时，与会的各路专家学者无不表示反对，其中也包括法伯这位现代化疗之父。法伯本人更倾向于在单药治疗失败（肿瘤复发）后再追加第二种药物，他也非常认可白血病协作组在增加药物时谨慎渐进的态度。[5]弗赖雷克回忆道：“哦，天哪，这简直是一场突如其来的灾难。除了各种冷嘲热讽之外，我们还被指责为疯狂、无耻与残忍之徒。”[6]由于可供选择的白血病患者数量十分有限，同时等待进行试验的药物与组合数以百计，因此每项试验都必须通过白血病协作组的严格审查。但是当人们意识到弗赖雷克与弗雷计划的天马行空时，白血病协作组明确表态拒绝批准VAMP方案用于临床试验，或者说至少要等到其他项目完成之后才会考虑。

但弗赖雷克还是在最后一刻争取到了妥协：VAMP试验将在NCI内部独立开展，且不受急性白血病B组（ALGB）的约束。弗赖雷克回忆说：“这种做法令人匪夷所思。为了进行VAMP试验，我们只好与自己创建的临床协作组ALGB分道扬镳。”朱布罗德对上述妥协也非常不满：这破坏了他煞费苦心打造的“合作”模式。更为糟糕的是，如果VAMP方案临床试验失败，那么就意味着其仕途走到了终点。弗赖雷克坦陈：“如果白血病患儿在接受VAMP方案治疗后去世，那么我们将会被指控在NCI这所联邦机构内进行人体试验。”其实每个人都明白该项目危机四伏。尽管弗雷在争议面前竭尽全力加以辩解，但他还是被迫辞去了ALGB主席一职。多年以后，弗赖雷克也承认当时VAMP项目风险巨大：“我们很可能会让那些患儿死于非命。”

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1961年，VAMP试验终于正式启动。但是几乎从项目伊始，VAMP试验似乎就已经背离了初衷，而这也是朱布罗德一直努力避免出现的窘境。

弗赖雷克清楚地记得，第一批接受VAMP方案治疗的患儿“已经奄奄一息。等到治疗结束的那个周末，许多患儿的状况甚至比原来还要糟糕。这简直就是一场灾难”。随着VAMP方案的毒性作用显现，机体内的正常细胞也被消耗殆尽。某些患儿逐渐陷入几近昏迷的状态，他们只能依靠呼吸机勉强维持。弗赖雷克竭尽全力挽救这些患儿的生命，他经常守候在床旁仔细观察着病情变化。他写道：“你应该可以感受到这种压力。我似乎听到人们正在议论：‘我早就告诉过你，这个孩子根本没有希望。’”[7]弗赖雷克心急如焚地在病房里踱来踱去，他不厌其烦地跟医务人员沟通着各种问题。在不知不觉中，他人性深处的骨肉亲情被悄然唤醒：“他们就是我的孩子。我有责任要照顾好他们。”

由于VAMP方案的成败事关NCI的命运，因此整个NCI都在紧张地关注着上述试验。[8]弗赖雷克写道：“我对此感到力不从心。也许我能让他们感觉更舒服一些，给他们一片阿司匹林，帮他们把体温降下来，或者为他们拿一条毛毯。”[9]就在NCI的精英们身处如火如荼的抗癌研究前线，徘徊在这些毒性巨大但是前景光明的化疗药物组合之前时，许多历久弥新的治疗原则（精神慰藉、营养支持以及综合照护）也开始重现生机。

经过三个星期的痛苦煎熬后，至少有数位接受VAMP方案治疗的患儿挺了过来。出乎意料的是，尽管在此期间患儿的遭遇不堪回首，但是人们还是迎来了希望的曙光。正常骨髓细胞开始逐渐恢复造血机能，同时这些白血病患儿的症状也出现明显缓解。此外，连续进行的骨髓活检也没有发现任何白血病细胞。曾经肆虐的白血病不仅没有卷土重来，就连红细胞、白细胞与血小板也开始从满目疮痍的骨髓中焕发出活力。数周之后，VAMP方案的疗效再次得到了活检结果的验证。人们通过显微镜已经找不到任何白血病细胞的痕迹。尤其让NCI精英们大跌眼镜的是，这些病情危重的白血病患儿居然奇迹般地出现了好转。

直到数周以后，NCI临床试验团队才鼓足勇气在另一组人数有限的患者中尝试使用VAMP方案。不出所料，受试患者体内的白血病细胞数不仅同样出现了骤降，并且其骨髓功能与临床症状也出现了缓解。正如一位研究人员描述的那样：“这种感觉就像是在悬崖上玩蹦极。”[10]数天之后，上述患儿体内的骨髓开始焕发生机，弗赖雷克则忐忑不安地通过活检来观察细胞的变化。令人欣慰的是，白血病细胞再次消失得无影无踪。此时人们的心中只剩下了期待：那些鹅卵石般鳞次栉比的血细胞将再次出现在骨髓之中。

到1962年，弗雷与弗赖雷克已经采用不同剂量的VAMP方案治疗了6位患者，他们的病情均获得了持久与有效的缓解。尽管许多孩子（接受了2~3个周期的化疗）头上戴着假发或包着围巾，但是临床中心还是到处充满了欢声笑语，人们意识到VAMP方案创造了白血病治疗的历史。就连那些持反对意见的学者也开始转变态度。此后弗雷与弗赖雷克的试验方案开始在全美其他临床中心得到应用。1964年，一位来自波士顿的血液病学家在治疗一个11岁的孩子时写道，患儿居然“奇迹般地痊愈了”[11]。现在人们也在震惊之余逐渐重拾愉悦。即便是威廉·戴姆谢克（William Dameshek）这位固执己见的血液病学家（他早年曾经在哈佛大学接受过培训，并且是VAMP项目启动阶段最坚定的反对者之一）也不得不承认：“儿科肿瘤学家的心态几乎在一夜之间就从‘慈悲怜悯的宿命论’跃升为‘积极进取的乐观主义’。”[12]

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但是这种喜悦转瞬即逝。1963年9月，当弗雷与弗赖雷克从一场VAMP庆功会上返回之后不久，就有几个病情缓解的孩子因为轻微不适（头痛、癫痫以及偶发面部神经痛）来到医院就诊。[13]

一位血液病学家回忆道：“起初我们中有些人并未重视这些主诉。大家认为上述症状迟早会自然消失。”[14]但是弗赖雷克（他在研究白血病细胞体内转移机制上具有将近10年的经验）却深知这些头痛症状不会凭空消失。到了10月，陆续有更多的患儿来到医院就诊，而这次的症状包括麻木、刺痛、头痛、癫痫以及面瘫。[15]现在弗雷与弗赖雷克都开始变得紧张起来。

19世纪80年代，菲尔绍曾经观察到白血病细胞有时会累及脑组织。为了探究癌细胞侵犯脑组织的可能性，弗雷与弗赖雷克准备通过腰椎穿刺（使用细针从椎管中抽取数毫升液体）来直接观察脊髓液的变化情况。研究显示，这种透明液体是整个脑脊液循环的组成部分，还可以作为反映大脑功能的检测指标。

根据坊间传说，科学发现通常都会伴随某些故事发生，于是人们在此过程中也会出现五花八门的反应（心跳加速、喜出望外、兴高采烈、目瞪口呆）。例如，苹果从树上掉落（发现万有引力定律），水从浴缸里溢出（发现浮力定律）。

但是科学发现遭遇“至暗时刻”的经历在文献记录中却难觅踪迹。它往往需要从事本项研究的学者独自面对失败的痛楚。CT结果显示，一位患者出现了淋巴瘤复发，另一位患者则因为头痛回到了NCI。这些结果都说明曾经被药物杀伤的癌细胞已经卷土重来。

与此同时，腰椎穿刺的结果也令弗雷与弗赖雷克感到心灰意冷：脊髓液中呈暴发式增长的大量白血病细胞已经累及了脑组织。其实患者主诉的头痛与麻木症状只是更大灾难降临的预兆。在接下来的几个月里，所有患儿均因出现神经系统症状（头痛、刺痛、光斑甚至昏迷）再次回到了NCI。尽管骨髓活检一切正常，患儿体内也未发现病灶，但是白血病细胞却在侵犯神经系统后导致死亡率迅速攀升。

随着研究的不断深入，人们发现这都是机体自身防御系统阻止抗肿瘤药物发挥疗效的结果。由于脑与脊髓被紧密连接的内皮细胞（“血脑屏障”）隔离，因此它能够防止外源性化学物质轻而易举地进入脑组织。除此之外，这种古老的生物系统还能抵挡毒素对脑组织的入侵。但也正是该系统将VAMP阻拦在神经系统之外，并且在体内为癌症提供了一处天然的“庇护所”。于是白血病就可以在这种化疗无能为力的庇护所里肆意横行。现在这些可怜的孩子在疾病复发之后接连夭折，原本用来保护其身体的机制却成了致命的祸根。

这些复发病例令弗雷与弗赖雷克深受打击。对于临床科学家来说，此类试验就像是自己呕心沥血抚养成人的孩子，眼看着一切就此付之东流不亚于遭受丧子之痛。一位血液科医生写道：“我不仅熟悉这些患者，我还认识他们的兄弟姐妹，我甚至能够叫出其猫狗的名字……仿佛只有与相爱的人生离死别才能诠释这种痛苦。”[16]

经过七轮惊心动魄的强化试验后，NCI对联合化疗的忍耐终于到了极限。与此同时，VAMP方案失败的表现（白血病在中枢神经系统复发）似乎也让NCI的士气跌到了谷底。[17]尽管弗雷曾经竭尽全力让VAMP度过了最艰难的阶段（在过去12个月里进行了各种努力、沟通与规劝），但是他此时发现自己根本无法扭转局面。甚至连坚忍不拔的弗赖雷克也开始变得心灰意冷。除此之外，弗雷还能察觉到来自NCI内部其他同事的敌意。就在职业生涯达到巅峰之际，弗雷厌倦了NCI内部没完没了的争斗，当然这种针锋相对也曾经激励过他的斗志。

1963年冬季，弗雷加入了位于得克萨斯州休斯敦的MD安德森癌症中心，因此他之前在NCI主持的VAMP方案临床试验也随即中止（不过此项研究最终在得克萨斯州被“复活”）。不久以后，弗赖雷克也离开了NCI并与弗雷在休斯敦会合。从此这种曾经维系弗雷、弗赖雷克以及朱布罗德的脆弱生态系统正式土崩瓦解。

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然而白血病故事（或者说癌症故事）的主角并不是这些辗转于科研院所谋求个人发展的医生，那些与疾病奋勇抗争的患者的经历才是贯穿整个故事脉络发展的主线。人们通常将恢复力、创造力以及生存力归功于名医的伟大，但事实上这些特质起初均是患者饱经沧桑的写照，而医生只是在此基础上运用专业知识进行提炼总结罢了。之所以医学史需要借助医生的故事来讲述，是因为他们的贡献比那些患者更具典型意义。

我曾经说过全部患儿最终都死于复发，但其实这个说法并不完全正确。尽管出现这种结果的原因尚无人知晓，但是的确有少数患儿没有出现中枢神经系统复发。[18]在NCI与其他几家敢于尝试VAMP方案的医疗机构里，大约只有5%的受试患儿坚持完成了为期1年的化疗，不过他们最终实现了长达数年（不仅是数周或者数月）的缓解而未出现复发。这些患儿每年会来到分布在各地的临床试验中心，然后紧张地坐在候诊室里等待复查结果。随着时间的推移，他们不仅嗓音变得低沉起来（变声期），就连秀发也再次完好如初。虽然他们接受了多次活组织检查，可是均未发现任何肿瘤复发的迹象。

某个夏日的午后，我开车穿过缅因州西部来到沃特伯勒小镇。这里的景色在云雾的映衬下蔚为壮观，而古老的松桦林则一直延伸到清澈的湖边。我从距离小镇很远的地方驶入一条远离湖面方向的土路，然后在路的尽头看到一栋被茂密松林环绕的小木屋。打开屋门的是一位身着蓝色T恤衫的女士，她看上去大约有五六十岁的样子。在本次会面之前，我已经花了17个月的时间来探访她的下落，其间经历了无数次电话沟通、答疑解惑、登门采访以及推荐介绍。直到某天下午，我在浏览网页的时候突然发现了一条线索。我记得自己拨号时兴奋的心情溢于言表，在铃声响过许久之后一位女士终于接起了电话。我与她约好那周在沃特伯勒见面，于是便迫不及待地驱车来到缅因州。但是在我抵达这里之后，我才意识到自己提前了20分钟。

我不记得自己说了些什么，或者努力说了些什么作为开场白。我对这位女士肃然起敬。作为一名被早期VAMP方案治愈的儿童白血病患者，她多少有些神情紧张地倚门站在我的面前。

由于小木屋的地下室进水后导致沙发霉变，因此我们只好坐在屋外树荫下的帐篷（外面是成群的蚊蝇在嗡嗡作响）里。这位被我称为艾拉的女士已经整理好了一堆病历与照片供我翻阅。当她将这些资料递过来的时候，我能感到艾拉的身体在不由自主地颤抖，仿佛在45年后的今天，那段痛苦的回忆依然令她无法释怀。

1964年6月，就在NCI启动VAMP试验18个月之后，11岁的艾拉不幸被确诊为白血病。在她患病之前拍摄的照片中，艾拉是个留着刘海、戴着牙套的小姑娘。然而在6个月之后（开始化疗）拍摄的照片中，她已经几乎完全变了一个人（脱发、贫血、重度营养不良、瘫坐在轮椅上无法行走）。

随后艾拉在波士顿接受了VAMP方案化疗。（为她诊治的肿瘤科医生听说VAMP在NCI取得了奇效，于是便大胆地选择这种四药联合方案进行试验治疗。）在治疗开始阶段，VAMP方案对于艾拉来说简直是一场灾难。由于大剂量长春新碱导致严重的外周神经损伤，因此她的下肢与手指留下了永久性的烧灼感。泼尼松也让这位意志坚强的小姑娘陷入精神错乱（谵妄）的深渊。为了防止艾拉在医院的走廊里尖叫，夜班护士只能用绳子将她的双臂捆在床柱上。可怜的艾拉只好蜷缩在病床上，任由肌肉萎缩与神经病变在身体里蔓延。到了12岁那年，她开始对镇痛药吗啡成瘾。（艾拉说，她完全是依靠自身意志力摆脱“持续戒断症状的折磨”并实现了“戒毒”的。）在那段可怕的日子里，艾拉被迫咬紧牙关等待下一次吗啡注射的时间，而这些伤痕直到今天还在其下唇上依稀可见。

其实在艾拉的记忆中，她印象最深刻的是那种置之死地而后生的感觉。她一边把这些资料放回文件袋一边对我说：“我觉得当年自己纯粹是侥幸死里逃生。”此时艾拉若有所思地转向别处，而我则看到她的眼中噙满了泪水。她曾经在住院期间遇到几位同病相怜的小伙伴，但是他们都没能活下来。“起初我不知道为什么会生病，之后我也不明白为什么被治愈。但白血病就是这样变幻莫测。它不仅令你猝不及防，并且还会改变你的人生。”现在我的脑海中瞬间闪过科里巴亚木乃伊、阿托莎以及那些等待霍尔斯特德实施乳房切除术的年轻女性的画面。

虽然法伯从未见过艾拉本人，但是他却接触过许多类似的患者（VAMP化疗后的长期生存者）。1964年，也就在艾拉开始化疗的那一年，法伯兴奋地来到华盛顿向国会展示这些患者的照片[19]，希望通过这些真实的病例来说明化疗能够治愈癌症。对于法伯来说，抗癌之路的方向已经愈发清晰。综上所述，癌症研究尚需更多额外的助力（资金、项目以及宣传）才可实现治愈这种疾病的目标。而他在国会听证时的发言也蕴含着某种近乎救世主的热情。一位评论员回忆道，面对法伯为国会提供的证词与照片，所有其他论据都仿佛“画蛇添足”[20]。现在法伯已经准备一跃而起从白血病王国跨入更为庞杂的实体瘤世界。他写道：“我们正在努力研发针对那些难治性肿瘤的化疗药物，例如乳腺、卵巢、子宫、肺、肾、肠道以及皮肤的高度恶性肿瘤（例如黑色素瘤）。”[21]法伯深知，即便化疗只是治愈了某一种成人实体瘤，它也将彻底颠覆肿瘤学的发展方向，并且为抗癌战争取得胜利奠定坚实的基础。

[1] If we didn’t kill the tumor: William C. Moloney and Sharon Johnson, Pioneering Hematology: The Research and Treatment of Malignant Blood Disorders—Reflections on a Life’s Work (Boston: Francis A. Countway Library of Medicine, 1997).

[2] “I wanted to treat them with full doses of vincristine”: John Laszlo, The Cure of Childhood Leukemia: Into the Age of Miracles (New Brunswick, NJ: Rutgers University Press, 1995), 141.

[3] 由于大部分早期抗癌药都具有细胞毒性（杀伤细胞），同时治疗（杀伤肿瘤）剂量与毒性剂量之间的阈值非常接近，因此许多药物在治疗时需要严格把控使用剂量，以避免患者落入这些危机四伏的毒性反应陷阱。——作者注

[4] “poison of the month”: Edward Shorter, The Health Century (New York: Doubleday, 1987), 189.

[5] Farber, for one, favored giving one drug at a time: See David Nathan, The Cancer Treatment Revolution (Hoboken, NJ: Wiley, 2007), 63.

[6] “Oh, boy,” Freireich recalled: Emil Freireich, interview with author, September 2009.

[7] “You can imagine the tension”: Laszlo, Cure of Childhood Leukemia, 143.

[8] First VAMP trial: E. J. Freireich, M. Karon, and E. Frei III, “Quadruple Combination Therapy (VAMP) for Acute Lymphocytic Leukemia of Childhood,” Proceedings of the American Association for Cancer Research 5 (1963): 20; E. Frei III, “Potential for Eliminating Leukemic Cells in Childhood Acute Leukemia,” Proceedings of the American Association for Cancer Research 5 (1963): 20.

[9] “I did little things”: Laszlo, Cure of Childhood Leukemia, 143–44.

[10] “like a drop from a cliff with a thread tied”: Mickey Goulian, interview with author, September 2007.

[11] The patient “is amazingly recovered”: Letter from a Boston physician to patient K.L. (name withheld). K.L., interview with author, September 2009.

[12] “The mood among pediatric oncologists changed”: Jonathan B. Tucker, Ellie: A Child’s Fight against Leukemia (New York: Holt, Rinehart, and Winston, 1982).

[13] In September 1963, not long after Frei and Freireich: Freireich, interview with author.

[14] “Some of us didn’t make much of it at first”: Goulian, interview with author.

[15] By October, there were more children back at the clinic: Freireich, interview with author.

[16] “I know the patients, I know their brothers and sisters”: “Kids with Cancer,” Newsweek, August 15, 1977.

[17] morale at the institute to the breaking point: Freireich, interview with author.

[18] A few, a small handful: Emil Frei, “Curative Cancer Chemotherapy,” Cancer Research 45 (1985): 6523–37.

[19] he triumphantly brought photographs of a few: Harold P. Rusch, “The Beginnings of Cancer Research Centers in the United States,” 74 (1985): 391–403.

[20] further proof was “anticlimactic and unnecessary”: Ibid.

[21] “We are attempting”: Sidney Farber, letter to Etta Rosensohn, Mary Lasker Papers, Columbia University.