第十八章 小鼠医生

模型是帮助你了解真相的谎言。[1]

——霍华德·斯基珀（Howard Skipper）

李敏求在绒毛膜癌研究领域的成功经验让弗雷与弗莱雷克茅塞顿开。弗赖雷克认为：“药物临床研究的需求非常迫切。”[2]对于白血病患儿来说，即便是一周的延误都可能意味着生死离别。白血病协作组坚持对新药组合逐个进行全面彻底的检测，可是这种学术上的教条也令弗赖雷克心急如焚。为了评估三药联合应用的疗效，白血病协作组坚持要对“所有可能的三药或四药联合方案（药物剂量与给药方案也各不相同）”进行检测。[3]弗赖雷克毫不客气地指出，按照白血病协作组的项目推进速度测算，估计还要再等上几十年才能看到该领域取得重大突破。他曾经回忆道：“那时病房里住满了病情危重的白血病患儿。经常会有白细胞计数低至300的孩子在入院后一夜之间死亡。而我的任务就是在次日清晨向患儿父母交代后事，希望某位痛失爱女的母亲能够理解朱布罗德制订的试验策略（序贯性、系统性与客观性）。”[4]

1960年，在临床中心引进了另一种新型抗癌药之后，潜在的药物与剂量组合又得到了进一步增加。这种名为“长春新碱”的后起之秀是一种有毒的生物碱，人们最早从马达加斯加长春花（此类盘根错节的小型蔓生草本植物上遍布着紫色花朵）中得到了其提取物。（长春新碱的名字源自长春花，它在拉丁语中具有“缠绕”的意思。）长春新碱的发现得益于1958年礼来公司的一项药物研发计划。[5]人们需要先将成千上万磅的植物原料磨成粉末，再使用不同的生物检定法来分析提取物的成分。虽然这种药物最初的主攻方向是治疗糖尿病，但是人们发现小剂量长春新碱可以杀伤白血病细胞。快速生长的细胞（例如白血病细胞）通常需要产生某种蛋白质骨架（微管）才能使两个子细胞彼此分离并且完成细胞分裂。长春新碱通过与微管末端结合发挥作用，从而阻断细胞骨架的形成。因此从字面上来看，其拉丁语命名非常贴切。

随着长春新碱被正式列入药典，白血病研究人员发现他们正面临着备选药物过多的窘境：如何才能将四种独立的活性药物（氨甲蝶呤、泼尼松、6–巯基嘌呤与长春新碱）组合成一种有效的化疗方案呢？既然每种药物对于人体都具有潜在毒性，那么我们能否找到某种两全其美的组合呢？

由于两种药物组合在一起就可以产生数十种可能的化疗方案，因此在面对四种药物之时，白血病协作组要等待的时间恐怕就不止50年了，也许100年甚至150年才能完成这些试验。戴维·内森（David Nathan）是一位刚到NCI不久的新人，他对当时新药试验几近停滞的尴尬局面记忆犹新：“弗赖雷克与弗雷只是简单地将各种药物进行组合……如果考虑到给药方案与药物剂量的差异，那么四五种药物就能够产生海量的组合。而研究人员将耗费很长时间才能找到正确的药物组合与给药方案。”[6]现在朱布罗德力推的试验策略（序贯性、系统性与客观性）已经陷入僵局。为了摆脱药物临床试验的深渊，人们必须凭借直觉与灵感彻底摒弃既往系统性研究的束缚。

霍华德·斯基珀是一位来自亚拉巴马州的肿瘤学家。他态度谦和且颇具学者风范，平时喜欢称自己为“小鼠医生”。但正是斯基珀才为弗赖雷克与弗雷找到了打破僵局的途径。[7]对于NCI来说，斯基珀只是个名不见经传的局外人。如果将白血病视为某种癌症模型的话，那么斯基珀就是通过实验动物（人工诱导白血病）来研究这种疾病，或者说他是在动物模型上构建癌症模型。斯基珀在模型中使用了一种名为L–1210的小鼠细胞系（淋巴细胞白血病），这种细胞的特点是可以在培养皿中生长。研究发现，实验小鼠注射了上述细胞后就会罹患白血病。由于它涉及动物间正常组织（移植物）的转移，因此人们也将该过程称作“移植”。

对于斯基珀来说，癌症更像是某种抽象的数学概念，而非人们眼中的疾病。当小鼠接种了L–1210细胞之后，其体内的白血病细胞就开始疯狂地进行分裂（癌细胞分裂速度经常可以达到触目惊心的2次/天）。如果我们以小鼠体内的单个白血病细胞为例，那么就会发现它将按照指数形式迅猛增长：1、4、16、64、256、1024、4096、16384、65536、262144、1048576……以此类推，直到无穷无尽。其实只需16天或17天，单个细胞分裂产生的子细胞数量就可能超过20亿（甚至比小鼠体内血细胞的总数还要多）。

斯基珀发现化疗可以抑制白血病小鼠体内恶性细胞的快速分裂。除此之外，他还根据白血病细胞对于药物产生应答后的存活曲线发现了两个重要规律。[8]第一，他发现化疗在任何情况下都可以杀伤固定比例（根据药物不同而变化）的细胞，并且这种规律与小鼠体内癌细胞的数量多少毫不相关。也就是说，如果治疗开始时小鼠体内存在10万个白血病细胞，而我们准备使用某种单次杀伤比例达到99%的药物，那么每次化疗都会让白血病细胞按照上述规律递减：10万……1000……10……以此类推，直到白血病细胞数量在4次化疗之后降至零。杀伤白血病细胞可以被视为一种迭代（循环往复）过程，就像怪兽的身体被利刃碎尸万段。

第二，斯基珀发现在原有化疗组合中加入新药会产生协同效应。由于癌细胞对于不同药物的耐药机制与毒性反应大相径庭，因此联合用药可以显著降低耐药发生并提高杀伤效率。总而言之，疗效与联合用药的数量有关（3种好于2种，2种好于1种）。通过多轮快速持续给药，斯基珀终于在小鼠模型中治愈了白血病。

对于弗赖雷克和弗雷来说，斯基珀的研究结果意味着一种无可辩驳且令人震惊的事实。如果人类白血病与斯基珀的小鼠白血病具有相同属性，那么患儿的化疗方案就应该由多种（而不是一两种）药物组成。由于单次治疗的效果远远不能满足治愈白血病的目标，因此按照“足量、连续、密集、预防”[9]的原则，反复进行的化疗将不断挑战患儿身体耐受的底线。即便白血病细胞已经在血液中难觅踪影，或者说患儿已经明显被“治愈”，但是化疗还是要继续进行下去。

现在弗赖雷克与弗雷已经做好了迎接挑战的准备。他们打算采用四药（长春新碱、氨甲蝶呤、6–巯基嘌呤与泼尼松）联合方案来治疗白血病患儿，而VAMP这个全新的缩写词就源自上述药物名称的首字母。

尽管这个缩写词看似普通，但它还是引发了许多共鸣。“vamp”一词具有临时拼凑或者匆忙修补的含义，即把某些随时可能破碎的零件整合起来。当然它也指那些勾引男人的荡妇（从不兑现承诺）。除此之外，该词还指靴子的前帮，而这也是踢腿时承受冲击力的部分。

[1] A model is a lie that helps: Margie Patlak, “Targeting Leukemia: From Bench to Bedside,” FASEB Journal 16 (2002): 273E.

[2] “Clinical research is a matter of urgency”: John Laszlo, The Cure of Childhood Leukemia: Into the Age of Miracles (New Brunswick, NJ: Rutgers University Press, 1995.

[3] To test three drugs, the group insisted: Ibid., 142.

[4] “The wards were filling up with these terribly sick children”: Emil Freireich, interview, September 2009.

[5] Vincristine had been discovered in 1958: Norman R. Farnsworth, “Screening Plants for New Medicines,” in Biodiversity, ed. E. O. Wilson (Washington, DC: National Academy Press, 1988), 94; Normal R. Farnsworth, “Rational Approaches Applicable to the Search for and Discovery of New Drugs From Plants,” in Memorias del 1er Symposium Latinoamericano y del Caribe de Farmacos Naturales, La Habana, Cuba, 21 al 28 de Junio, 1980, 27–59 (Montevideo, Uruguay: UNESCO Regional Office Academia de Ciencias de Cuba y Comisión Nacional de Cuba ante la UNESCO).

[6] “Frei and Freireich were simply taking drugs”: David Nathan, The Cancer Treatment Revolution (Hoboken, NJ: Wiley, 2007), 59.

[7] A scientist from Alabama, Howard Skipper: Laszlo, Cure of Childhood Leukemia,199–209.

[8] Skipper emerged with two pivotal findings: See, for example, Howard E. Skipper, “Cellular Kinetics Associated with ‘Curability’ of Experimental Leukemias,” in William Dameshek and Ray M. Dutcher, eds., Perspectives in Leukemia (New York: Grune ＆ Stratton, 1968), 187–94.

[9] “Maximal, intermittent, intensive, up-front”: Emil Frei, “Curative Cancer Chemotherapy,” Cancer Research 45 (1985): 6523–37.