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移除书签第二十六章 知己知彼
知己知彼，百战不殆；
不知彼而知己，一胜一负；
不知彼不知己，每战必殆。[1]
——孙子
就在细胞毒性疗法组成的大军整装待发，准备向癌症展开更加猛烈的攻击之际，医学界也开始传来个别反对的声音。这些声音主要涉及以下两类问题。
第一，反对者坚信，由于这种不加选择的化疗相当于持续倾倒毒药，因此它绝不应该成为治疗癌症的唯一策略。与当时流行的教条理论相反的是，他们认为癌细胞可能具有某种与众不同的易损性，因此会对某些不影响正常细胞的化学物质非常敏感。
第二，只有深度挖掘每种癌细胞的生物学机制才能发现此类化学物质。虽然针对癌症的特异性疗法确实存在，但是只有自下而上（从破解每种癌症的发病机制入手），而不是自上而下（最大限度地增加细胞毒性化疗或根据实证研究筛选细胞毒性药物）才能实现这个目标。为了特异性地对癌细胞展开攻击，人们需要从识别其生物学行为、基因构成以及特殊易损性开始研究。因此只有了解癌症的神奇靶点才能找到相应的魔弹。
但出人意料的是，最强劲的反对之声居然来自一位名叫查尔斯·哈金斯（Charles Huggins）泌尿外科医生。[2]哈金斯既不是细胞生物学家，也不是癌症生物学家，他只是一位对腺体分泌感兴趣的生理学家。1901年，哈金斯生于加拿大新斯科舍省。20世纪20年代早期，他曾经就读于哈佛大学医学院（他比法伯要早入学几年），然后在密歇根接受培训成为一名普通外科医生。1927年，26岁的哈金斯被芝加哥大学任命为泌尿外科医生，也就是治疗膀胱、肾脏、生殖器与前列腺疾病的专科医生。
哈金斯的任命反映了当时外科学领域的自信与傲慢：他既没有接受过泌尿科的正规培训，也没有经历过肿瘤外科的摸爬滚打。众所周知，外科专业化的概念在那个年代尚未普及，如果一位医生能够切除阑尾或者淋巴结，那么从理论上来说，他当然可以掌握切除肾脏的技术。因此哈金斯通过死记硬背，只用了大约6周时间就匆忙读完了一本泌尿外科学教科书。他满心欢喜地来到芝加哥，希望能够成就一番事业。但是他位于石质新哥特式塔楼中的新诊室在整个冬季都无人问津。（也许外科专业化的不确定性还无法让患者放心。）由于厌倦了在空荡冷清的候诊室里背诵书本与杂志的日子，因此哈金斯决定改变主意，成立一个研究泌尿系统疾病的实验室，这样也可以利用好等待患者前来就诊的时间。
选择医学专业其实就相当于选择了要研究的主要体液。例如血液病学家面对的是血液，肝脏病学家关注的是胆汁，哈金斯研究的是前列腺液，这种稀薄的淡黄色盐糖混合物具有润滑与营养精子的功能。作为一个隐藏在会阴部深处的小型腺体，前列腺紧紧包绕于男性尿道出口的周围。（维萨里是第一位辨认出前列腺并将其绘制在人类解剖图谱上的学者。）尽管前列腺的形状和大小与胡桃相似，但是此处却是癌症的好发部位。前列腺癌足足占据了男性癌症发病率的1/3，这个数字相当于白血病与淋巴瘤发病率之和的6倍。60岁以上的男性尸检结果显示，几乎每三具标本中便有一例具有前列腺恶性肿瘤的证据。
然而尽管前列腺癌是极其常见的恶性肿瘤，但是不同患者的临床过程相差甚远。研究显示，大部分前列腺癌属于惰性肿瘤，老年男性患者通常不会直接死于前列腺癌。可是对于某些患者来说，这种疾病很容易出现侵袭与浸润，并且会在晚期转移至骨骼与淋巴结形成痛性病灶。
不过与癌症研究相比，哈金斯还是对前列腺液的生理功能更感兴趣。众所周知，雌性激素（例如雌激素）可以控制乳腺组织生长。依此类推，雄性激素是否也可以控制正常前列腺组织生长，从而调节其主要产物前列腺液的分泌呢？到20世纪20年代末期，哈金斯已经设计出一种装置，它可以从狗体内收集珍贵的前列腺液（他将导尿管插入膀胱使尿液转流后再把收集管缝在前列腺腺管开口处）。当然这也是他在医学生涯中留下的唯一手术创新。
现在哈金斯不仅找到了测量前列腺功能的办法，他还可以对其分泌的液体进行定量分析。哈金斯发现，如果他通过手术切除实验犬的睾丸（消除了雄性激素睾酮的来源），那么前列腺就会逐渐萎缩且停止分泌液体。但是如果他给已经去势[3]的实验犬注射纯化睾酮，那么这种外源性激素就可以防止前列腺萎缩。由此可见，前列腺细胞的生长与功能非常依赖雄性激素睾酮。雌激素可以维系乳腺细胞存活，而雄性激素对前列腺细胞具有相似作用。[4]
哈金斯想要深入了解睾酮代谢与前列腺细胞的关系，但是他在实验过程中遭遇了一种奇怪的现象。犬、人与狮子是少数几种可以罹患前列腺癌的动物，可是他在研究期间经常会见到实验犬长有大小不等的前列腺肿瘤。他写道：“在代谢研究中遇到那些罹患前列腺肿瘤的实验犬真是令人烦恼。”[5]哈金斯的第一反应就是把这些患癌的实验犬淘汰出局，然后继续专心致志地收集健康犬的前列腺液，可是此时他的脑海中却闪过一个主意，如果去势可以导致正常前列腺细胞萎缩，那么这种方法会对癌细胞产生什么影响呢？
其实任何一位有经验的癌症生物学家都可能会告诉他这种影响微乎其微。毕竟癌细胞具有肆意横行、不受约束且变化多端的特点，它们只会对那些毒性巨大的药物组合产生应答。与此同时，调控正常细胞功能的信号与激素已经被抛在一旁，细胞在失去常态后也会进入病态的自我分裂增殖。
但是哈金斯非常清楚，并非所有类型的癌症都会遵循上述原则。例如，某些甲状腺癌的亚型会继续合成甲状腺激素，而这也是正常腺体分泌的促生长分子；因此即使细胞已经发生癌变，它们还是保留着原来的记忆。哈金斯发现，前列腺癌细胞也会保留起源时的生理“记忆”。当他为罹患前列腺癌的实验犬切除睾丸后，就迅速剥夺了睾酮对于癌细胞的作用，同时前列腺肿瘤也会在几天之内消失。总而言之，如果说正常前列腺细胞依赖睾酮生存，那么恶性前列腺细胞对其简直就是无法自拔，以至于这种急性戒断可以被视为某种最有效的治疗药物。哈金斯写道：“癌症的本质未必是自主决定与自我增殖的结果[6]，它的生长需要通过宿主体内的激素来维系与延续[7]。”正常细胞与癌细胞之间的生长–营养关系远比我们想象的更紧密：癌症完全可以从我们的机体获得生长所需的营养。
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幸好手术去势并非遏制前列腺癌细胞的唯一手段。哈金斯推测，如果雄性激素就是导致这些癌细胞恶性增殖的罪魁祸首，那么与其想方设法去消除雄性激素，倒不如通过抑制睾酮的作用来迷惑癌细胞，并且使其认为自己作用于“女性”的身体。
1929年，生物化学家爱德华·多伊西（Edward Doisy）正在试图找出影响女性月经周期的激素因子。[8]多伊西将收集到的数百加仑孕妇尿液储存在巨大的铜缸里，然后他想方设法从中提取出了几毫克雌激素。多伊西的做法引发了社会上大规模生产雌激素或其类似物的比拼。到了20世纪40年代中期，数家实验室与制药公司为了抢占“女性精华素”市场，开始竞相合成雌激素类似物或寻找新方法来高效纯化雌激素。当时使用得最为广泛的有两种药物：一种是由（伦敦）生物化学家人工合成的雌激素己烯雌酚（DES）[9]，另一种是从马尿（蒙特利尔）中提纯出来的天然雌激素普力马林[10]。（后续章节将会介绍DES这种合成类似物的邪恶本质。）
起初，普力马林［这个名字源自“孕马尿”（pregnant mare urine）］与DES都被力推为治疗更年期的灵丹妙药。但是对于哈金斯来说，合成雌激素的问世意味着另一种截然不同的用途：他可以通过注射这些激素使男性身体“女性化”，从而使前列腺癌患者体内停止合成睾酮。不出所料，这种被哈金斯称为“化学去势”（chemical castration）的方法再次产生了奇效。[11]与手术去势一样，侵袭性前列腺癌患者对于采用雌激素进行的化学去势治疗应答迅速，当然上述方法也会产生一些微不足道的副作用。（对于男性患者来说主要是某些类似于更年期的潮热症状。）但是这些类固醇激素并没有治愈前列腺癌，患者体内的肿瘤在复发后对于激素疗法产生了耐药。不过此类长达数月的缓解证明激素操控可以遏制激素依赖性肿瘤的生长。因此实现癌症缓解未必需要那些非特异性的细胞毒性药物（例如顺铂或氮芥）。
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如果通过阻断睾酮作用就能够使前列腺癌细胞濒临绝境，那么是否可以采用激素阻断的方法来治疗另外一种激素依赖性肿瘤呢？显而易见，乳腺癌就是其中的一个候选者。19世纪90年代末期，富于挑战精神的苏格兰外科医生乔治·比特森（George Beatson）正在尝试设计全新的乳腺癌手术方案。他从居住在苏格兰高地的牧羊人那里获悉，切除奶牛的卵巢可以改变其泌乳能力并提高牛奶质量。虽然比特森并不理解产生这种现象的生理学基础（当时多伊西尚未发现雌激素），但是他对卵巢与乳房之间的微妙关系感到十分好奇。于是比特森采用手术方法切除了三位女性乳腺癌患者的卵巢。[12]
在卵巢与乳房激素回路远未明确的年代，这种做法就像是通过肺切除术来治疗脑部病变一样匪夷所思。然而令比特森惊讶的是，上述三位患者的乳腺肿瘤在接受卵巢切除术后均明显缩小。当伦敦的外科医生试图在更多女性患者中重复比特森的发现时，他们却注意到只有大约2/3的女性乳腺癌患者产生了应答（结果不尽相同）。[13]
这种飘忽不定的疗效也让19世纪的生理学家感到非常困惑。1902年，一位外科医生写道：“我们根本无法预知卵巢切除术是否能让乳腺癌患者获益，这种手术的疗效很不确定。”[14]为什么手术切除某个远隔器官会影响肿瘤生长呢？尤其令人不解的是，为什么只有部分病例产生应答呢？这种现象不禁让人们想起了一种循环于体内的神秘体液因子，也就是盖仑理论中具有致癌作用的黑胆汁。可是为什么这种体液因子只在部分乳腺癌患者体内保持活性呢？
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将近30年之后，雌激素的发现才部分回答了第一个问题。雌激素是卵巢分泌的主要激素。就像睾酮在正常前列腺组织中的作用一样，雌激素很快也被证实与正常乳腺组织的维系和生长密不可分。那么乳腺癌是否也受到卵巢分泌的雌激素的影响呢？如果确实存在这种机制，那么比特森之谜（Beatson’s puzzle）（为什么卵巢切除术可以让一些乳腺癌肿瘤缩小，可是另外一些则完全没有应答呢？）又该如何解释？
20世纪60年代中期，作为哈金斯的重要合作伙伴，年轻的芝加哥化学家埃尔伍德·詹森（Elwood Jensen）差点就破解了比特森之谜。[15]詹森起初的研究方向并不是癌细胞，而是雌激素的正常生理功能。詹森知道，激素通常是与靶细胞上的受体结合来发挥作用，但是属于类固醇激素的雌激素的受体仍然是个未知数。1968年，詹森将有放射性标记的雌激素作为诱饵发现了其受体，也就是那些负责与雌激素结合并将信号传递给细胞的分子。
现在詹森想要知道乳腺癌细胞是否也会表达雌激素受体。不过出乎意料的是，雌激素受体在乳腺癌细胞中的表达情况大相径庭。其实，乳腺癌细胞可以分为雌激素受体高表达（ER阳性）与低表达（ER阴性）两种类型。
詹森的研究结果为比特森之谜提供了一种可能的解释。也许乳腺癌细胞对于卵巢切除术产生的显著应答取决于癌细胞是否表达雌激素受体。ER阳性肿瘤继续保持它们对于雌激素的“饥渴”，ER阴性肿瘤则摆脱了对于受体与激素的依赖。因此詹森推测，ER阳性肿瘤会对比特森手术产生应答，ER阴性肿瘤则毫无反应。
其实验证上述理论最为简单的方法就是临床试验：我们可以通过比特森手术治疗罹患ER阳性与ER阴性肿瘤的女性，然后再观察癌细胞的受体状态是否对应答具有预测作用。但是由于这种手术疗法（卵巢切除术会产生许多严重的副作用，例如骨质疏松症[16]）已经不合时宜，因此人们需要采用替代方案（药物治疗）来抑制雌激素的功能，而这就像是女性版本的哈金斯化学去势法。
但是詹森苦于没有这种药物。之前发现的睾酮对于乳腺癌细胞不起作用，同时也没有人在研发合成“抗雌激素”。制药公司的全部精力都投入到更年期治疗与新型避孕药领域（使用合成雌激素），它们不仅早已放弃研发“抗雌激素”，也没有兴趣关注此类药物的抗癌作用。正如詹森所言，在这样一个被“细胞毒性化疗”美好愿景催眠与掌控的时代，“人们对于发展内分泌（激素）治疗来抗击癌症缺乏热情。联合化疗被认为更有可能成功治愈包括乳腺癌以及其他实体瘤在内的各种肿瘤”[17]。与此同时，研发抗雌激素，也就是传说中让女性永葆青春的“拮抗剂”，则被普遍认为是浪费人力、金钱与时间的表现。
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因此，1962年9月13日，当帝国化学工业公司（ICI）一群才华横溢的英国化学家为化合物ICI 46474或三苯氧胺（别名他莫昔芬）[18]申请专利时几乎无人注意。其实合成三苯氧胺的初衷只是为了研发某种避孕药，而负责这项工作的激素生物学家阿瑟·沃波尔（Arthur Walpole）与合成化学家多拉·理查森（Dora Richardson）均是ICI公司“生育控制计划”团队的成员。[19]尽管他们从结构上将三苯氧胺设计成一种强效雌激素激动剂（鸟翼般的化学骨架完美地嵌入雌激素受体张开的双臂），但是这种化合物的药理作用与预期完全相反。它非但没能启动雌激素信号、发挥避孕药的作用，反而出乎意料地在许多组织中切断了雌激素通路。[20]因此这种雌激素拮抗剂被认为根本不具备药用价值。
然而避孕药与抗癌药之间的联系却在沃波尔的脑海中挥之不去。他知道哈金斯通过手术去势治疗前列腺癌的实验，并且清楚詹森差点就要解开比特森之谜。当然人们也对这种具有抗雌激素作用的新药产生了极大的兴趣。沃波尔认为，虽然三苯氧胺作为避孕药可能一无是处，但是它也许可以对对雌激素敏感的乳腺癌发挥作用。[21]
为了验证这个想法，沃波尔与理查森决定去寻找临床合作者。由于曼彻斯特的克里斯蒂医院距离ICI位于阿尔德利公园的研究基地不远，人们只需要穿过柴郡那些跌宕起伏的山峦便可抵达此处，因此他们顺理成章地想到了这座世界著名的癌症中心。而且这里就有一位现成的合作者：作为一名来自曼彻斯特的肿瘤科医生与放疗科医生，玛丽·科尔（Mary Cole）平时非常关注乳腺癌领域的研究进展。精力充沛的科尔在临床工作中以严谨求实与乐于奉献著称，许多患者与同事们都亲切地称她为莫亚（Moya）。科尔的病房里住满了各种晚期转移性乳腺癌患者，她们中的大多数正在迅速滑向死亡的深渊。科尔愿意尝试任何方法来拯救这些女性的生命，哪怕三苯氧胺只是一种被人们弃用的避孕药。
1969年夏末，科尔的临床试验在克里斯蒂医院启动。共有46位女性乳腺癌患者接受了口服三苯氧胺片剂的治疗。起初，科尔对于这种药物并没有抱什么期望，她认为患者能出现部分缓解就很不错了。但是在10位患者中，三苯氧胺几乎是立竿见影地产生了显著疗效。她们的乳房肿瘤明显消退，肺部转移灶开始缩小，骨痛不复存在，淋巴结逐渐软化。
就像哈金斯治疗的那些前列腺癌患者一样，许多对药物产生应答的女性最终依然出现了复发。但是上述临床试验取得的成功毋庸置疑，这种原理验证的方法也名垂青史。虽然三苯氧胺与那些通过经验性试错研发的细胞毒性药物完全不同，但是此类针对细胞特定通路设计的药物成功地让转移灶实现了缓解。[22]
此后，三苯氧胺的作用机制在马萨诸塞州什鲁斯伯里一家名不见经传的药物实验室里得以阐明。维吉尔·克雷格·乔丹（Virgil Craig Jordan）是一位在伍斯特基金会（一家致力于开发新型避孕药的研究机构）实验室工作的生化学家。1973年，乔丹正在研究癌症对三苯氧胺疗法是否产生应答背后的模式。[23]他采用了一种简便易行的分子技术对乳腺癌细胞上的雌激素受体（埃尔伍德·詹森在芝加哥的研究成果）进行染色，并且最终通过这项实验解开了比特森之谜。表达雌激素受体的癌细胞对于三苯氧胺高度敏感，而缺乏雌激素受体的癌细胞则对其毫无反应。时至今日，近百年前于英国发生的乳腺癌患者疗效波动背后的原因终于水落石出。三苯氧胺（雌激素拮抗剂）在与表达雌激素受体的细胞结合后可以阻断雌激素应答并抑制细胞生长。但是由于ER阴性细胞缺乏三苯氧胺的受体，因此它们对于此类药物并不敏感。这种言简意赅的理论架构令人非常满意。当然，这也是癌症史上首次通过某个核心分子通路将药物、靶标以及癌细胞联系到一起。
[1] It is said that if you know your enemies: Sun Tzu, The Art of War (Boston: Shambhala, 1988), 82.
[2] a urological surgeon, Charles Huggins: Luis H. Toledo-Pereyra, “Discovery in Surgical Investigation: The Essence of Charles Brenton Huggins,” Journal of Investigative Surgery 14 (2001): 251–52; Robert E. Forster II, “Charles Brenton Huggins (22 September 1901–12 January 1997),” Proceedings of the American Philosophical Society143, no. 2 (1999): 327–31.
[3] 通过化学或手术等外来方式使雄性动物丧失性功能或去除其生殖系统被称为去势。——译者注
[4] Huggins’s studies of prostatic fluid: C. Huggins et al., “Quantitative Studies of Prostatic Secretion: I. Characteristics of the Normal Secretion; the Influence of Thyroid, Suprarenal, and Testis Extirpation and Androgen Substitution on the Prostatic Output,” Journal of Experimental Medicine 70, no. 6 (1939): 543–56; Charles Huggins, “Endocrine-Induced Regression of Cancers.” Science 156, no. 3778 (1967): 1050–54; Tonse N. K. Raju, “The Nobel Chronicles. 1966: Francis Peyton Rous (1879–1970) and Charles Brenton Huggins (1901–1997), Lancet 354, no. 9177 (1999): 520.
[5] “It was vexatious to encounter a dog”: Huggins, “Endocrine-Induced Regression.”
[6] “Cancer is not necessarily autonomous”: Ibid.
[7] “Its growth can be sustained and propagated”: Ibid.
[8] In 1929, Edward Doisy, a biochemist: Edward A. Doisy, “An Autobiography,” Annual Review of Biochemistry 45 (1976): 1–12.
[9] diethylstilbestrol (or DES): E. C. Dodds et al., “Synthetic Oestrogenic Compounds Related to Stilbene and Diphenylethane. Part I,” Proceedings of the Royal Society of London, Series B, Biological Sciences 127, no. 847 (1939): 140–67; E. C. Dodds et al., “Estrogenic Activity of Certain Synthetic Compounds,” Nature 141, no. 3562 (1938): 247–48; Edward Charles Dodds, Biochemical Contributions to Endocrinology: Experiments in Hormonal Research (Palo Alto, CA: Stanford University Press, 1957); Robert Meyers, D.E.S., the Bitter Pill (New York: Seaview/Putnam, 1983).
[10] Premarin, natural estrogen purified: Barbara Seaman, The Greatest Experiment Ever Performed on Women: Exploding the Estrogen Myth (New York: Hyperion, 2004), 20–21.
[11] he could inject them to “feminize” the male body: Huggins, “Endocrine-Induced Regression”; Charles Huggins et al., “Studies on Prostatic Cancer: II. The Effects of Castration on Advanced Carcinoma of the Prostate Gland,” Archives of Surgery 43 (1941): 209–23.
[12] George Beatson and breast cancer: George Thomas Beatson, “On the Treatment of Inoperable Cases of Carcinoma of the Mamma: Suggestions for a New Method of Treatment, with Illustrative Cases,” Lancet 2 (1896): 104–7; Serena Stockwell, “George Thomas Beatson, M.D. (1848–1933),” CA: A Cancer Journal for Clinicians 33 (1983): 105–7.
[13] only about two-thirds of all women: Alexis Thomson, “Analysis of Cases in Which Oophorectomy was Performed for Inoperable Carcinoma of the Breast,” British Medical Journal 2, no. 2184 (1902): 1538–41.
[14] “It is impossible to tell beforehand”: Ibid.
[15] a young chemist in Chicago: E. R. DeSombre, “Estrogens, Receptors and Cancer: The Scientific Contributions of Elwood Jensen,” Progress in Clinical and Biological Research 322 (1990): 17–29; E. V. Jensen and V. C. Jordan, “The Estrogen Receptor: A Model for Molecular Medicine,” Clinical Cancer Research 9, no. 6 (2003): 1980–89.
[16] Ovarian removal produced many other severe side effects: R. Sainsbury, “Ovarian Ablation as a Treatment for Breast Cancer,” Surgical Oncology 12, no. 4 (2003): 241–50.
[17] “there was little enthusiasm”: Jensen and Jordan, “The Estrogen Receptor.”
[18] Tamoxifen: Walter Sneader, Drug Discovery: A History (New York: John Wiley and Sons, 2005), 198–99; G. R. Bedford and D. N. Richardson, “Preparation and Identification of cis and trans Isomers of a Substituted Triarylethylene,” Nature 212 (1966): 733–34.
[19] Originally invented as a birth control pill: M. J. Harper and A. L. Walpole, “Mode of Action of I.C.I. 46,474 in Preventing Implantation in Rats,” Journal of Endocrinology 37, no. 1 (1967): 83–92.
[20] tamoxifen had turned out to have exactly the opposite effect: A. Klopper and M. Hall, “New Synthetic Agent for Induction of Ovulation: Preliminary Trials in Women,” British Medical Journal 1, no. 5741 (1971): 152–54.
[21] Arthur Walpole and breast cancer: V. C. Jordan, “The Development of Tamoxifen for Breast Cancer Therapy: A Tribute to the Late Arthur L. Walpole,” Breast Cancer Research and Treatment 11, no. 3 (1988): 197–209.
[22] Mary Cole’s tamoxifen trial: M. P. Cole et al., “A New Anti-oestrogenic Agent in Late Breast Cancer: An Early Clinical Appraisal of ICI46474,” British Journal of Cancer 25, no. 2 (1971): 270–75; Sneader, Drug Discovery, 199.
[23] In 1973, V. Craig Jordan: See V. C. Jordan, Tamoxifen: A Guide for Clinicians and Patients (Huntington, NY: PRR, 1996). Also see V. C. Jordan, “Effects of Tamoxifen in Relation to Breast Cancer,” British Medical Journal 6075 (June 11, 1977): 1534–35.
