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移除书签第二十一章 整体治疗
现在我们就是一支行进中的部队。[1]
——西德尼·法伯，1963年
接下来很可能会实现彻底治愈的目标。[2]
——国家癌症研究所所长
肯尼斯·恩迪克特（Kenneth Endicott），1963年
高强度多药联合化疗方案在（癌症患者）长期生存中的作用尚有待明确。[3]
——科学家R.斯坦（R. Stein），1969年
1963年夏末的某个午后，时任NCI高级研究员的乔治·卡尼洛斯走进了临床中心，他看到身着长款白大衣的弗雷正在黑板上奋笔疾书（黑板上布满了各种药名与箭头）。[4]黑板的一侧罗列着细胞毒性药物的名字（环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼以及氨甲蝶呤），另一侧则是朱布罗德与弗雷选定的试验对象（乳腺癌、卵巢癌、肺癌以及淋巴瘤）。现在弗雷开始试着通过粉笔将这些细胞毒性药物组合与试验对象进行匹配。片刻之后，他仿佛已经演绎出了理想的方程：A+B杀死C，E+F消灭G。
弗雷在黑板上列出的细胞毒性药物主要有三个来源。氨基蝶呤或氨甲蝶呤可以说是科学家灵光乍现的产物（法伯之所以能在研究中发现氨基蝶呤的治疗作用，是因为他猜测叶酸拮抗剂可能会抑制白血病细胞生长）。而氮芥或放线菌素D其实是机缘巧遇的结果，例如人们只是偶然发现芥子气或土壤细菌能够杀伤癌细胞。此外，6–巯基嘌呤这类药物的问世则得益于药物筛选的努力，当时研究人员在检测了数以千计的化学分子之后才找到了几种具有抗癌活性的药物。
这些药物的显著共性在于它们均属于非特异性细胞生长抑制剂。例如氮芥不仅可以导致DNA损伤，还能够杀伤几乎全部正在分裂的细胞（氮芥会优先杀伤那些分裂最为活跃的癌细胞）。如果想要设计出一种具有理想疗效的抗癌药物，那么就必须在癌细胞上找到某个特异性分子靶点，然后合成能够针对上述目标发起攻击的化学药物。但是由于当时的癌症生物学基础研究非常薄弱，因此想要在20世纪60年代寻觅到这些靶点根本不切实际。不过即便缺少此类靶点作为指引，弗雷与弗赖雷克还是治愈了不少白血病患儿。人们甚至认为只要剂量满足一定的活性要求，那么就连普通的细胞毒素也可以起到抗癌作用。
其实这种异想天开的逻辑不过是一种自我安慰。当时另一位在NCI工作的研究员文森特·德维塔写道：“20世纪60年代，细胞毒性化疗能否治愈晚期肿瘤患者已经成为新生代肿瘤学家关注的共性问题。”[5]对弗雷与朱布罗德来说，解决上述“共性问题”的唯一方法就是在实体瘤中尝试更多的药物组合，然后借鉴那些已经成熟的白血病治疗方案开展临床试验。如果这种治疗策略也能够对另一种类型的癌症起效，那么肿瘤学无疑找到了破解共性问题的通用方案，此类方法也将成为治愈各种癌症的万全之策。
但是究竟哪种癌症适合于检验上述方案呢？与卡普兰的想法一样，朱布罗德、德维塔和卡尼洛斯也将注意力聚焦在霍奇金病身上。这种癌症不仅游走于实体瘤与液体瘤之间，而且是从白血病领域进军肺癌或乳腺癌研究的跳板。众所周知，卡普兰在斯坦福已经证实了霍奇金淋巴瘤精确分期的意义，发现大剂量扩大野照射能够治愈局部病变。其实卡普兰已经破解了一半的方程：他曾经使用放疗治愈了局限性霍奇金病。如果系统性高强度联合化疗能够治愈转移性霍奇金病，那么朱布罗德提出的“通用方案”就会变得更具说服力，同时这个方程也将迎刃而解。
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文森特·德维塔的性格里具有仗义执言与争强好胜的特点，尽管自幼生活在乌烟瘴气的纽约州扬克斯市，但是他还是一路打拼读完了大学与医学院。1963年，德维塔在来到NCI之后便开始接触朱布罗德、弗雷以及弗赖雷克开展的项目，并且很快就痴迷于这些在癌症研究中“标新立异的狂人”[6]。他们不仅是医学研究领域的勇士，还是设计出各种新药（险些让患者丧命）的魔术师，仿佛所有这一切都是在与死亡进行抗争。德维塔相信：“应该有人来告诉那些怀疑论者，对症下药确实能够治愈癌症。”于是在1964年初的几个月里，他开始着手去反驳那些怀疑论者的错误观点。
德维塔主持的第一项研究就是检验高强度联合化疗对于晚期霍奇金病的效果，而这种名为MOMP（氨甲蝶呤、长春新碱或长春碱、氮芥以及泼尼松）方案的四药联合鸡尾酒疗法具有毒性巨大的特点。当时共有14位患者入组了本次试验。所有这些患者在接受联合化疗后都出现了预期中的并发症，并且他们也都在医院的隔离病房内接受了治疗，从而防止在血细胞计数骤降期间发生感染。不出所料，MOMP方案在NCI内部遭到了严厉批评，当然这项试验又是一次破釜沉舟的尝试。[7]幸好该项目在弗雷出面平息了这场风波之后得以继续进行。
1964年，德维塔对于MOMP方案进行了调整。氨甲蝶呤被一种药效更强的化合物甲基苄肼取代，并且治疗时间也从原来的两个半月延长至6个月。不过德维塔还是在NCI结交了一批志同道合的青年学者，然后他开始为这项名为MOPP的新型鸡尾酒疗法试验招募晚期霍奇金病患者。与淋巴细胞白血病类似，尽管霍奇金淋巴瘤也是一种罕见病，但是研究人员在寻找患者时却并不费力。晚期霍奇金病患者在出现幽灵般的B症状后往往提示预后不良。由于许多年轻患者（该病好发于二三十岁的年轻人）被当成绝症转诊至NCI，因此他们就成了理想的试验对象。仅仅用了3年的时间，德维塔与卡尼洛斯就迅速招募到43例患者。其中有9例患者按照卡普兰的方法接受了扩大野照射，但是肿瘤不为所动，并且依然出现了广泛转移，而另一些患者（之前进行的化疗对于他们完全无效）则接受了MOPP方案化疗。[8]
现在这些霍奇金病患者与那些曾经入组试验的白血病患儿毫无二致，他们也将每隔两周准时出现在NCI临床中心的候诊区，然后一边排队领取政府提供的饼干，一边等待接受试验药物无情的摧残。年龄最小的患者只有12岁（甚至还算不上青少年），但是淋巴瘤细胞却已经布满她的肺与肝。对于另外一位13岁的男孩来说，淋巴瘤侵犯胸膜腔产生的恶性胸水导致其出现了呼吸困难（胸水挤占了肺组织与胸壁之间的空隙）。而那位年龄最大的69岁女性患者则被诊断为肠梗阻（霍奇金病导致肠道入口阻塞）。
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如果说VAMP试验导致的灾难是命丧感染（眼见那些戴着呼吸机的患儿蜷缩在病床上苦苦挣扎，然而人们却无法从细菌滋生的血液中找到任何白细胞），那么MOPP试验带来的风险就是死于呕吐（伴随化疗出现的恶心呕吐令患者痛不欲生）。这种症状经常会突然发作，随后又骤然减轻，但是其强度也足以让患者陷入精神恍惚。除此之外，还有许多住在附近城市的患者需要每隔两周搭乘飞机前来接受治疗。可是一旦他们踏上回程的航班，多数患者就会在飞机的颠簸下出现严重的恶心呕吐的症状，这种经历简直是比疾病本身更为可怕的噩梦。
其实这些恶心呕吐的症状仅仅是个开始。随着德维塔将联合化疗用于临床试验，许多患者都出现了千奇百怪的并发症。例如，化疗可以使男性与某些女性患者永久不孕不育。此外，细胞毒性药物在抑制免疫系统后可以导致某些特殊感染迅速蔓延：首例由卡氏肺孢子虫（Pneumocys-tis carinii，PCP）导致的成人罕见肺炎便出现在一位接受MOPP（1981年，人们发现具有免疫缺陷的男同性恋者会自发出现PCP肺炎，而这也预示着艾滋病开始在美国流行）试验的患者体内。或许最令人不安的化疗副作用将在大约10年之后才会显现。研究显示，有几位之前被MOPP方案治愈的年轻霍奇金患者在复发后出现了第二种癌症（通常是某种难治性耐药白血病）。然而就像放疗一样，细胞毒性化疗也会变成一把双刃剑：它一方面可以治疗癌症，另一方面却又导致癌症。
尽管MOPP方案存在严重的不良反应，但是其作用在治疗早期已经初露端倪。许多年轻患者体内明显肿大的淋巴结在几周之内就消失得无影无踪。其中一个12岁的伊利诺伊男孩曾经被霍奇金病折磨得奄奄一息（体重不足23千克），然而他的体重与身高在治疗3个月后便增加了50%和6.1厘米。[9]除此之外，霍奇金病对于患者淋巴结外器官的影响也在减轻（胸腔积液逐渐吸收，肠道淋巴结完全消失）。又过了几个月，联合化疗的效果愈发清晰。半年之后，接受治疗的43位患者中共有35位实现了完全缓解。虽然MOPP试验并未设立对照组，可是没有人会质疑上述方案的疗效。对于晚期霍奇金病来说，其应答率与缓解率均实现了史无前例的突破。如果MOPP试验的成功能够长期延续下去，那么将会有一半以上的初始入组患者被治愈。
面对MOPP试验的结果，即便是早期曾经质疑化疗的卡普兰也表现出震惊。他写道：“某些晚期患者居然在没有出现复发的情况下活了下来。多药联合化疗奇迹般地改变了III期或IV期霍奇金病患者的预后。”[10]
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1968年5月，就在MOPP试验进行得如火如荼之际，淋巴细胞白血病领域也传来了令人振奋的消息。
众所周知，弗雷与弗赖雷克的VAMP方案在治疗期间遇到了意想不到的挫折。虽然联合化疗治愈了大部分患儿血液与骨髓中的白血病，但是癌细胞在大脑里出现了爆炸性的复发。1962年，就在VAMP试验启动之后的几个月里，许多蹒跚复诊的患儿出现了看似无足轻重的神经系统症状，而他们的病情往往会在1~2周内急转直下，然后突然死亡。原来被奉为NCI成功榜样且广受赞誉的VAMP试验到头来却沦为一场噩梦。研究显示，在接受早期方案治疗的15位患者中仅有2位得以幸存。曾经昂首阔步引领NCI原创研究的VAMP试验如今就这样黯然跌下了神坛。或许法伯的担忧不无道理，或许淋巴细胞白血病最多只能获得暂时缓解，它们其实就是无法治愈的绝症，或许归根结底姑息治疗才是最佳的选择。
但是许多肿瘤学家已经尝到了大剂量化疗成功的滋味，因此他们丝毫不会克制自己的乐观情绪：如果VAMP化疗的强度还不足以杀伤癌细胞呢？如果增加化疗强度使之接近患者耐受极限呢？
作为法伯曾经的弟子之一，36岁的肿瘤学家唐纳德·平克尔就是这场激辩的领军人物，他当时正好从波士顿来到田纳西州孟菲斯筹建一个白血病项目[11]。说实话，孟菲斯在许多方面都与波士顿截然不同。这座城市到处充斥着尖锐的种族矛盾与疯狂的摇滚乐，其南面坐落有猫王故居——豪宅雅园（Graceland），北面则是被完全隔离开的黑人居住区。孟菲斯是一个躁动不安、变幻莫测、五彩斑斓且温暖宜人的地方，但是医疗资源却非常匮乏。平克尔在孟菲斯供职的新医院叫作圣裘德（以绝望者的守护神St.Jude来命名这所医院恰如其分），这座海星状的混凝土建筑呈红褐色，从建在荒地上的停车场中拔地而起。1961年，当平克尔来到这里的时候，医院甚至还没有完全投入使用，处于“不为人知、资金紧张、工程停滞、人员匮乏”[12]的状态。
即便圣裘德医院的软硬件条件非常简陋，平克尔依然设法让化疗病房如期投入使用，他还对管理有毒药品的护士与住院医师进行了专业培训。虽然这里与纽约和波士顿的白血病研究中心相距甚远，但是平克尔小组下定决心要在白血病临床试验中后来居上，同时准备将制约学科发展的大剂量化疗理念推向极致。于是平克尔一边苦心钻研临床试验，一边摸索患者的耐受极限。随后平克尔及其合作伙伴对早期治疗方案提出了四项重要创新[13]。
第一，平克尔认为，虽然联合化疗对于诱导缓解非常必要，但是这些药物组合本身有待加强。或许人们需要通过更为复杂的药物组合（将6种、7种甚至8种化学毒物进行组合）来获取最大疗效。
第二，尽管这些化学毒物的药效强大，但是它们无法通过血脑屏障，因此白血病容易在神经系统内复发。或许人们应该将化疗药物直接注入脑脊液（鞘内注射化疗药物），令其在神经系统中发挥作用。
第三，或许鞘内注射化疗药物也不足以防止白血病在神经系统内复发。既然X射线能够不受血脑屏障影响穿透脑组织，那么或许人们需要对头颅进行大剂量照射来杀伤脑组织中残余的癌细胞。
最后，或许化疗不应该按照弗雷与弗赖雷克的想法仅仅持续数周或者数月，而是应该遵循李敏求治疗绒毛膜癌患者的理念，月复一月，延续2年或3年。
平克尔的一位同事将根据上述指导原则改良的治疗方案称为“全面出击”[14]。首先采用标准抗白血病药物对患者进行快速持续给药。然后每隔一段时间通过腰椎穿刺将氨甲蝶呤注入椎管。接着使用大剂量X射线照射脑组织。其后通过加大药物剂量与调整化疗间隔达到“最大耐受剂量”[15]。而患者则通常会连续数周接受抗生素与输血治疗。在长达两年半的治疗中，患者需要进行多次放疗、各种验血、大量腰椎穿刺以及静脉给药。由于这种白血病治疗策略在强调精准方面近乎苛刻，因此人们担心此类临床试验的药物剂量与监测手段能否保障患者安全（甚至某家期刊拒绝发表此类文章）。[16]即便是在圣裘德医院，许多资深研究人员也都不愿意冒险尝试这种剧毒方案，于是平克尔只好亲自监督那些相对年轻的医生来完成这项工作。[17]除此之外，平克尔还为上述方法起名为“整体治疗”。
不过我们这些接受专科培训的住院医师将其称为“人间地狱”。
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其实卡拉·里德在2004年夏季就进入了这样一种地狱。从此以后，接二连三的化疗与放疗便令她身陷痛苦的深渊。卡拉有时候会在晚上回到家中（孩子们已经上床睡下，丈夫在等她共进晚餐），然后次日清晨再返回医院。尽管卡拉也出现了失眠、脱发与食欲不振的症状，但更为严峻的挑战是她莫名丧失了信心、动力与意志。她就像行尸走肉一样在医院里四处徘徊，经常拖着小碎步从输液室的蓝色塑料座椅走到中间过道的饮水机旁，然后又均匀地踱着方步走回到座椅。卡拉回忆道：“放疗是压垮我的最后一根稻草。我戴着氧气面罩一动不动地躺在治疗台上，内心经常怀疑自己是否还能醒过来。”卡拉的母亲在女儿开始治疗的第一个月里会定期前来看望，然而就连她在回到佛罗里达的家中之后也是满眼通红，筋疲力尽。
现在卡拉愈发深陷在自己的世界里，其内心的惆怅也凝结为某种无法逾越的屏障，而她则本能地躲了进去，然后将一切都隔绝在外。就连曾经的朋友都纷纷离去。我注意到卡拉在前几次复诊期间总会有一位年轻开朗的女伴陪同，可是我在某天上午发现那位朋友突然不见了。
我问道：“今天没有人陪你吗？”
卡拉在转过头的同时耸耸肩。“我们吵了一架。”我听出她的语气有些生硬与无奈，“她渴望被需要，但是我满足不了这种需要。现在不行。”我在听闻此番话后感到非常尴尬，同时心里也开始同情那位朋友。作为卡拉的医生，我也同样渴望被需要，或者说被认可，即便只是在她的战争中作为一名外围参与者。但是由于卡拉在康复过程中几乎耗尽了情感能量，因此她当然无暇顾及其他人的需要了。对于卡拉来说，这场与白血病的斗争已经成为其内心深处的绝对隐私，而我们这些人不过是她周围幽灵般的旁观者：仿佛我们就是游走在她灵魂之外的僵尸。就连卡拉的复诊都是以尴尬的沉默作为开始与结束的。某天清晨我穿过医院去给另一位患者做骨髓活检。尽管冬日的阳光洒满了整个房间，但是我仍然可以感到一丝寒意，似乎这种近乎同情的沉重心绪始终无法释怀。
卡拉在过去7个月的治疗过程中接受了各种化验检查。她到医院进行了66次复查、58次验血、7次骨髓穿刺以及数次骨髓活检。一位作家（曾经做过护士）将“整体治疗”的典型过程按照患者涉及的检验项目进行了归类：“从他确诊之日开始算起，埃里克的病情已经持续了628天。其中1/4的时间不是在住院治疗就是在门诊复查。他接受了800余次验血、大量腰椎穿刺与骨髓活检、30次X射线检查、120次生化检查以及200余次输血。参与诊治埃里克的医生（分别来自血液科、呼吸科、神经科、外科以及其他专科）多达20余位，还不包括心理医生以及众多护理人员。”[18]
※※※
时至今日，依然无人知晓平克尔及其团队如何在孟菲斯说服这些4~6岁的患儿完成了治疗，但是他的确做到了。1968年7月，平克尔小组发表了有关整体迭代治疗的最新初步数据。[19]（1968年至1979年，平克尔小组不仅连续进行了8次临床试验，并且他们还每次都对治疗方案进行了修正。）这项与众不同的小型非随机化临床试验（某种早期类型）的受试者均来自单中心患者队列。尽管上述试验的设计尚待完善，但是其结果令人为之一振。平克尔小组总共治疗了31位患者，其中有27位获得了完全缓解。中位复发时间（指的是诊断与复发之间的时间，用于评价疗效）延长至将近5年，已经超过大多数法伯早期患者最长缓解期的20倍。
但最重要的是，共有13位（大约占原始队列的三分之一）患者再也没有出现复发。这些孩子在化疗停止后依然健在，并且开始陆续回到门诊复查。现在患者的最长缓解期已经达到6年，而这个数字几乎是那个孩子年龄的一半。[20]
1979年，平克尔小组对这些接受了数年整体治疗的全部患者进行了回访。[21]研究显示，共有278位患者在连续进行的8次临床试验中完成了化疗，其中大约有20%的患者出现了复发。现在任何人都可以看出来，剩下80%的患者已经被化疗“治愈”。平克尔在一篇综述中写道：“儿童急性淋巴细胞白血病不应被视为绝症，我们的治疗目标也不能再局限于缓解症状。”[22]
虽然平克尔的观点旨在面向未来，但是从某种更为隐蔽的寓意上来说，他的言论也是在抨击过去，尤其是那些曾经极度怀疑白血病治疗的意义，并且与法伯争论让那些孩子“平静离去”的医学界同行。
[1] Now we are an army on the march: “Looking Back: Sidney Farber and the First Remission of Acute Pediatric Leukemia,” Children’s Hospital Boston, http://www.chil-drenshospital.org/gallery/index.cfm?G=49＆page=1 (accessed November 22, 2009).
[2] The next step—the complete cure: Kenneth Endicott, quoted in the Mary Lasker Papers, “Cancer Wars,” National Library of Medicine.
[3] The role of aggressive multiple drug therapy: R. C. Stein et al., “Prognosis of Childhood Leukemia,” Pediatrics 43, no. 6 (1969): 1056–58.
[4] George Canellos, then a senior fellow at the NCI: George Canellos, interview with author, March 2008.
[5] “A new breed of cancer investigators in the 1960s”: V. T. DeVita Jr., British Journal of Haematology 122, no. 5 (2003): 718–27.
[6] “maniacs doing cancer research”: Ronald Piana, “ONI Sits Down with Dr. Vincent DeVita,” Oncology News International 17, no. 2 (February 1, 2008), http://www.consultantlive.com/display/article/10165/1146581?pageNumber=2＆verify=0 (accessed November 22, 2009).
[7] As expected: See Vincent T. DeVita Jr. and Edward Chu, “A History of Cancer Chemotherapy,” Cancer Research 21: 8643.
[8] The MOPP trial: Vincent T. DeVita Jr. et al., “Combination Chemotherapy in the Treatment of Advanced Hodgkin’s Disease,” Annals of Internal Medicine 73, no. 6 (1970): 881–95.
[9] A twelve-year-old boy: Bruce Chabner, interview with author, July 2009.
[10] “Some of the patients with advanced disease”: Henry Kaplan, Hodgkin’s Disease (New York: Commonwealth Fund, 1972), 15, 458. Also see DeVita et al., “Combination Chemotherapy in the Treatment.”
[11] 虽然平克尔于1961年去孟菲斯之前曾经在波士顿师从法伯，但是他实际上还在纽约州布法罗的罗斯韦尔·帕克癌症研究所工作过数年。——作者注
[12] “no track record, uncertain finances, an unfinished building”: Joseph V. Simone, “A History of St. Jude Children’s Research Hospital,” British Journal of Haematology 120 (2003): 549–55.
[13] 罗斯韦尔小组由纽约纪念医院的詹姆斯·霍兰德与约瑟夫·伯奇纳尔领导，他们继续与平克尔合作，共同完善了白血病的治疗方案。——作者注
[14] “an all-out combat”: R. J. Aur and D. Pinkel, “Total Therapy of Acute Lymphocytic Leukemia,” Progress in Clinical Cancer 5 (1973): 155–70.
[15] “in maximum tolerated doses”: Joseph Simone et al., “‘Total Therapy’ Studies of Acute Lymphocytic Leukemia in Children: Current Results and Prospects for Cure,” Cancer30, no. 6 (1972): 1488–94.
[16] it was impossible to even dose it and monitor it correctly: Aur and Pinkel, “Total Therapy of Acute Lymphocytic Leukemia.”
[17] senior researchers, knowing its risks: “This Week’s Citations Classic: R. J. A. Aur et al., “Central Nervous System Therapy and Combination Chemotherapy of Childhood Lymphocytic Leukemia,” Citation Classics 28 (July 14, 1986).
[18] “From the time of his diagnosis”: Jocelyn Demers, Suffer the Little Children: The Battle against Childhood Cancer (Fountain Valley, CA: Eden Press, 1986), 17.
[19] In July 1968, the St. Jude’s team published: Donald Pinkel et al., “Nine Years’ Experience with ‘Total Therapy’ of Childhood Acute Lymphocytic Leukemia,” Pediatrics 50, no. 2 (1972): 246–51.
[20] The longest remission was now in its sixth year: S. L. George et al., “A Reappraisal of the Results of Stopping Therapy in Childhood Leukemia,” New England Journal of Medicine 300, no. 6 (1979):269–73.
[21] In 1979, Pinkel’s team revisited: Donald Pinkel, “Treatment of Acute Lymphocytic Leukemia” Cancer 23 (1979): 25–33.
[22] “ALL in children cannot be considered an incurable disease”: Pinkel et al, “Nine Years’ Experience with ‘Total Therapy.’ ”
