第四十六章 同情用药

濒死的人根本没有时间或精力。我们不能总是这样每次只针对一位女性、一种药物以及一家公司。[1]

——格雷西亚·巴弗本（Gracia Buffleben）

我们仿佛已经跨入了一个精准靶向与低毒高效的联合疗法组成的美丽新世界。[2]

——《乳腺癌行动通讯》（Breast Cancer Action Newsletter），2004年

到了1993年夏季，有关斯拉蒙早期试验的消息已经不胫而走，它们通过官方与非官方途径在乳腺癌患者的社群中迅速蔓延开来。无论是在候诊室、输液中心，还是在肿瘤科医生的办公室里，患者之间都在谈论这种新药对于乳腺癌应答和缓解产生的奇效。与此同时，乳腺癌支持团体印制的刊物也掀起了狂热追捧赫赛汀的浪潮。可以想象，患者压抑已久的心情已经濒临爆发。

然而争论的焦点在“同情用药”[3]上。由于Her–2阳性乳腺癌是这种疾病中最致命且进展最迅速的亚型之一，因此患者愿意尝试任何可以为其带来临床获益的治疗。乳腺癌活动家多次登门拜访基因泰克，敦促公司将药物发放给那些绝望的Her–2阳性患者。乳腺癌活动家认为，这些患者没有时间等待药物没完没了进行测试，她们现在就想要获得一种可能挽救自己生命的药物。一位作家于1995年写道：“只有当这些新药确实进入人体才算是真正的成功。”[4]

但是基因泰克对“真正的成功”有着截然不同的定义。由于赫赛汀并未得到FDA的批准，因此它只是一个尚不成熟的分子。基因泰克进行的早期试验不局限于新药进入体内，公司必须仔细监测试验过程中药物与人体的相互作用。对于1993年启动的下一阶段赫赛汀试验来说，基因泰克希望能够继续将受试者限定在小范围内，因此入组这些试验的女性患者人数被维持在最低限度：纪念斯隆·凯特琳医院27例，加州大学旧金山分校16例，加州大学洛杉矶分校39例。[5]同时基因泰克打算长期对这个微型队列进行细致深入的随访。柯德简短地告诉记者：“我们不提供……同情治疗。”[6]与此同时，大多数参加早期试验的医生也支持这种做法。德布·崔帕西（Debu Tripathy）是加州大学旧金山分校的试验负责人之一。他曾经表示：“如果你开始破例并偏离原有的方案，那么就会面对大量无法判断药物疗效的患者。你所做的一切只会延长……药物上市的时间。”[7]

虽然这种争论在封闭的基因泰克实验室外掀起了轩然大波，但是旧金山对于这种同情治疗与热点研究之间的矛盾并不陌生。20世纪80年代末期，艾滋病在这里爆发后，保罗·沃伯汀的5A病房人满为患。与此同时，男同性恋者通过结社（例如艾滋病解放力量联盟）要求加快获得药物的步伐，而其中一部分患者就得益于同情用药计划。如今乳腺癌活动家透过这些早期斗争的案例也瞥见了他们自身面临的严峻考验。正如一份通讯所述：“对于这些挣扎在死亡线上的乳腺癌患者来说，为什么她们想要获得可能延长其生命的试验用药会如此困难？多年以来，艾滋病活动家一直在与药企和FDA进行协商，希望获得仍处于临床试验阶段的抗艾新药。因此那些标准治疗失败的转移性乳腺癌女性患者应该了解，并且可以参与采用试验疗法的同情用药计划。”[8]

或者，就像另一位作家说的那样：“科学的不确定性并不能作为碌碌无为的借口……我们不能再等待临床试验的‘证据’了。”[9]

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马蒂·纳尔逊（Marti Nelson）就是这样一位没有时间再等待临床试验证据的患者。[10]头发乌黑且性格外向的纳尔逊是一位来自加利福尼亚州的妇科医生。1987年，33岁的纳尔逊发现自己的乳房上长了一个恶性肿瘤。于是她接受了乳房切除术与多轮化疗，然后回到位于旧金山的诊所继续执业。随着肿瘤消失以及瘢痕愈合，纳尔逊认为自己应该平安无事了。

1993年，在她初次手术6年之后，纳尔逊注意到乳房上的瘢痕开始变硬。当时她对此并未在意。其实这些硬化的瘢痕索条是复发的乳腺癌组织，它们沿着瘢痕在胸壁潜行形成融合成团的结节。长期关注乳腺癌临床文献的纳尔逊早就听说过Her–2，为此她颇有预见性地推断其所患的肿瘤可能是Her–2阳性，并且希望能够对自己的乳腺癌标本进行基因检测。

但是纳尔逊很快就发现自己陷入了卡夫卡式的噩梦。她投保的HMO坚称，由于赫赛汀尚处于临床试验阶段，因此检测肿瘤的Her–2毫无意义。与此同时，基因泰克则坚持，如果无法确认Her–2的表达，那么就不能提供赫赛汀。

1993年夏季，随着纳尔逊的病情日益加重（癌症已经转移至肺部与骨髓），这场拉锯战才发生了出乎意料的转折。纳尔逊恳请BCA出面帮助她协调基因检测与同情用药事宜。BCA，全称乳腺癌行动计划，是一家与艾滋病解放力量联盟有联系的旧金山本地组织。BCA通过其活动网络协调旧金山及其附近的几家实验室为纳尔逊的肿瘤进行检测。1994年10月，加州大学旧金山分校终于对其肿瘤的Her–2表达进行了检测。结果显示Her–2为强阳性，说明她是一位理想的受试者。可惜这个消息来得太晚了。9天之后，41岁的马蒂·纳尔逊在等待基因泰克批准赫赛汀之际陷入昏迷，与世长辞。

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对BCA的活动家来说，纳尔逊的英年早逝是一个重要的分水岭。1994年12月5日，一群义愤填膺的BCA女性成员冲进了基因泰克的园区，她们为纳尔逊举办了由15辆灵车组成的“葬礼游行”，车上载有纳尔逊去世前戴着化疗头巾的画像。随后这些女性一路呐喊鸣笛，驾驶着她们的车辆驶过修剪过的草坪。身患乳腺癌的护士格雷西亚·巴弗本是BCA中最仗义执言的领导者之一，她将车停在一座主楼之外后把自己铐在了方向盘上。一位气急败坏的研究人员跌跌撞撞地从实验楼中跑出来喊道：“我是研究治疗艾滋病的科学家。你们怎么会在这里？你们实在是太无礼了。”其实这通抱怨集中反映了科学家与患者之间日渐扩大的巨大鸿沟。

马蒂·纳尔逊的“葬礼”将基因泰克从严酷的现实中唤醒。人们与日俱增的怒火已经逐渐演化为某种潜在的公共危机。如今基因泰克面临别无选择的窘境：既然公司无法让活动家们噤声，那么它只好被迫加入其阵营。甚至就连柯德也承认：“这是一个斗志昂扬的群体，她们的进取精神令人敬佩。”

1995年，由基因泰克的科学家与高管组成的小型代表团飞抵华盛顿，他们准备会见全国乳腺癌联盟（NBCC）的主席弗朗西斯·维斯科（Frances Visco）。具有强大影响力的NBCC是一个由癌症活动家组成的全国性组织，基因泰克希望它可以居中协调公司与旧金山本地乳腺癌活动家之间的关系。律师出身的维斯科为人务实、富有魅力且精明能干，她已经在这场事关乳腺癌患者福祉的政治运动中拼搏了将近10年。维斯科给基因泰克提出了一项条件苛刻的建议：公司必须制订赫赛汀的扩大用药方案，允许肿瘤科医生治疗临床试验之外的患者。作为交换，NBCC可以给基因泰克与那些痛苦绝望的癌症患者充当中间人。此外，维斯科还主动提出加入赫赛汀三期临床试验的规划委员会，并且通过NBCC庞大的网络体系招募受试者。对基因泰克来说，这是一个早就应该意识到的问题。与其将乳腺癌患者作为受试者，不如把她们当成研究的合作者。（基因泰克最终将同情用药项目外包给一个按照抽签方式运营的独立机构。申请同情用药的女性患者根据抽签情况来“获得”治疗机会，从而免除基因泰克在决策上承受的道德风险。）

如今各方力量（研究人员、制药企业与患者代表）围绕这种致命性疾病形成了脆弱的三足鼎立格局。基因泰克下一阶段试验的目标是对数以千计的Her–2阳性的转移性乳腺癌患者进行大规模随机研究，然后比较赫赛汀组与安慰剂组之间的疗效差别。与此同时，维斯科将利用NBCC庞大的电子邮件群发系统向患者推送简讯。联盟成员凯·迪克森（Kay Dickersin）是一名流行病学家，他加入了赫赛汀试验的数据安全与监督委员会，而该机构的设立就是为了强调基因泰克与NBCC，以及学术界与行动主义之间的新型合作伙伴关系。参与这项试验的乳腺肿瘤专家团队可谓阵容强大：包括纪念斯隆·凯特琳医院的拉里·诺顿、哥伦比亚大学的卡伦·安特曼（Karen Antman）、哈佛大学的丹尼尔·海斯（Daniel Hayes），当然，还有加州大学洛杉矶分校的斯拉蒙。

1995年，尽管已经对此抵制了很长时间，但基因泰克还是在各路精英的通力合作下分别启动了三项三期临床试验来检测赫赛汀的疗效。其中被标记为648的研究在这三项试验中最为关键。648试验共招募了469名初诊为转移性乳腺癌的女性（来自全球150家乳腺癌门诊），她们被随机分配到对照组（标准化疗）与治疗组（化疗联合赫赛汀），基因泰克则为该项目投入了1500万美元。

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1998年5月，18000位癌症专家蜂拥至洛杉矶参加ASCO第34届年会，基因泰克即将在这里公布包括648研究在内的赫赛汀试验数据。5月17日（星期日），也就是在会议的第三天，数千名满怀期待的观众涌入了会议中心闷热的圆形报告厅，他们将在这里参加一场有关乳腺癌Her–2/neu的特别会议。[11]作为最后发言的演讲者，斯拉蒙在忐忑不安中登上了演讲台，紧张得胡须乱颤。

按照惯例，ASCO的临床报告通常会以简洁的蓝白两色幻灯片演示，然后结合生存曲线与统计分析来传递信息。但是享受这一关键时刻的斯拉蒙并没有将统计数字作为报告的开始，他给人们展示了一张含有49段模糊DNA条带的凝胶电泳图（源自1987年他指导的一位本科生）。现在不仅肿瘤科医生们放慢了记笔记的速度，就连记者们也眯起眼睛注视着凝胶上的条带。

他提醒与会的观众，这张凝胶电泳图鉴别出了一个没有谱系（没有历史、没有功能且没有机制）的基因。其实它们只是一些乳腺癌病例中被扩增的孤立信号。斯拉蒙将其学术生涯的黄金岁月都倾注在这些条带上。当然还有其他人也加入了这场赌局：乌尔里希、谢泼德、卡特、博特斯坦和莱文森、维斯科与抗癌活动家、药企高管、临床医生以及基因泰克。虽然那天下午宣布的试验数据揭开了这场赌局的结果，但是斯拉蒙不愿也不能就此匆忙宣布这项研究已经大获全胜，他必须要提醒在座的各位赫赛汀的疗效并非完美。

斯拉蒙在公布试验结果之前做了一个戏剧性的暂停。在至关重要的648研究中，共有469位女性在完成标准细胞毒性化疗（阿霉素与环磷酰胺联用，或者紫杉醇）后被随机分配接受赫赛汀或安慰剂治疗。[12]对于所有可能的应答指标来说，继续接受赫赛汀治疗的女性均出现了明显的可测量获益。研究显示，赫赛汀不仅使受试者对标准化疗的应答率提高了150%，该药还令一半受试者的肿瘤出现缩小，而这个比例在对照组只有1/3。除此之外，乳腺癌患者的进展时间也被延长了4个月至7个半月。同时，赫赛汀的作用对于对标准化疗（阿霉素与环磷酰胺联用）已经严重耐药的患者尤为显著：赫赛汀与紫杉醇联用使应答率增加了将近50%（这种结果在近期的临床实践中可谓前所未有）。当然她们的生存率也随之得到改善。接受赫赛汀治疗的女性的生存期要比对照组平均延长4个月至5个月。

从表面上来看，一些临床获益的绝对值似乎没有什么改善，例如生存期不过延长了4个月。但是入组这些早期试验的女性均是晚期或转移性癌症患者，她们通常患有恶性度最高且侵袭性最强的乳腺癌亚型，已经接受过多次标准化疗并且对所有药物均不敏感。（这种情况非常普遍：之所以癌症医学试验往往选择那些最晚期与最难治的病例，是因为药物带来的任何微小获益都可能大于风险。）其实衡量赫赛汀疗效的真正标准源自那些初治患者，也就是之前未接受过任何治疗的早期乳腺癌女性。

2003年，两项旨在检测赫赛汀对于初治早期乳腺癌患者疗效的大型跨国研究正式启动。[13]在其中一项研究中，接受赫赛汀治疗的乳腺癌患者4年生存率与安慰剂组相比显著提升了18%。在第二项研究中，虽然赫赛汀停药较早，但是也表现出相似程度的获益。试验结果在经过统计学合并后，人们发现接受赫赛汀治疗的女性患者整体生存率增加了33%，而这种程度在Her–2阳性癌症患者的化疗史上绝无仅有。一位肿瘤学家写道：“这种结果简直令人震惊……这不是进化，而是革命。定向研发分子靶向治疗为持续改善乳腺癌患者的疗效指明了方向。其他靶标与药物也将接踵而来。”[14]

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1998年5月17日那天傍晚，斯拉蒙在ASCO会议上向目瞪口呆的观众宣布了648研究的结果后，基因泰克在好莱坞华庭（位于洛杉矶山中的露天餐厅）举办了盛大的鸡尾酒会。现场觥筹交错，宾客们谈笑风生。就在几天前，FDA刚刚对包括斯拉蒙研究在内的三项赫赛汀试验进行了核查，现在赫赛汀的审批过程即将进入“快速通道”。但是马蒂·纳尔逊并未看到这场胜利来临，这种曾经可能挽救其生命的药物即将为广大乳腺癌患者提供帮助，它不会再局限于临床试验或者同情用药项目。

记者罗伯特·巴泽尔（Robert Bazell）写道：“公司邀请了包括大部分Her–2团队在内的所有研究人员，当然还有许多乳腺癌活动家，例如来自旧金山的玛丽莲·麦格雷戈（Marilyn McGregor）与马蒂·纳尔逊的丈夫鲍勃·欧文（Bob Erwin），以及来自NBCC的弗朗西斯·维斯科。”[15]

当晚的天气不仅清新宜人，并且蔚为壮观。“圣费尔南多谷夕阳的温暖橙色余晖为庆祝活动定下了基调。现场每位嘉宾都在共同庆祝这个伟大的成功。赫赛汀不仅能够挽救众多女性的生命，它还可以为基因泰克创造更大的财富。”

但是最引人注目的丹尼斯·斯拉蒙没有参加此次盛会。他整个下午都在与ASCO的乳腺肿瘤学家探讨下一阶段的赫赛汀试验，并且在会议结束后就钻进自己那辆破旧的日产轿车回家去了。

[1] Dying people don’t have time or energy: “Dying for Compassion,” Breast Cancer Action Newsletter 31 (August 1995).

[2] It seemed as if we had: Musa Mayer, Breast Cancer Action Newsletter 80 (February/March 2004).

[3] 同情用药（拓展性同情使用临床试验用药物）是指在一些情况下，患者不能通过参加临床试验来获得临床试验用药物时，可以允许在开展临床试验的机构内使用尚未得到批准上市的药物给急需的患者。——译者注

[4] “True success happens”: Breast Cancer Action Newsletter 32 (October 1995).

[5] The number of women enrolled in these trials: Robert Bazell, Her-2: The Making of Herceptin, a Revolutionary Treatment for Breast Cancer (New York: Random House, 1998), 160–80.

[6] “We do not provide … compassionate use”: Ibid., 117.

[7] “If you start making exceptions”: Ibid., 127.

[8] “Why do women dying of breast cancer”: “Dying for Compassion,” Breast Cancer Action Newsletter.

[9] “Scientific uncertainty is no excuse”: Charlotte Brody et al., “Rachel’s Daughters, Searching for the Causes of Breast Cancer: A Light-Saraf-Evans Production Community Action ＆ Resource Guide,” http://www.wmm.com/filmCatalog/study/rachelsdaughters.pdf (accessed January 31, 2010).

[10] Marti Nelson, for one, certainly could not: Marti Nelson’s case and its aftermath are described in Bazell, Her-2.

[11] On Sunday, May 17: Bruce A. Chabner, “ASCO 1998: A Commentary,” Oncologist 3, no. 4 (1998): 263–66; D. J. Slamon et al., “Addition of Herceptin to First-Line Chemotherapy for HER-2 Overexpressing Metastatic Breast Cancer Markedly Increases Anti-Cancer Activity: A Randomized, Multinational Controlled Phase III Trial (abstract 377),” Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 16 (1998): 377.

[12] In the pivotal 648 study: Slamon et al., “Addition of Herceptin to First-Line Chemotherapy,” 377.

[13] In 2003, two enormous multinational studies: Romond et al. and Piccart-Gebhart et al., New England Journal of Medicine 353 (2005): 1659–84.

[14] “The results,” one oncologist wrote: Gabriel Hortobagyi, “Trastuzumab in the treat-ment of breast cancer,” editorial, New England Journal of Medicine, 353, no. 16 (2005): 1734.

[15] “The company,” Robert Bazell, the journalist: Bazell, Her-2, 180–82.