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移除书签第四十五章 万缕之城
在埃尔西利亚，为了构建维系城市生活的秩序，居民从房屋的各个角落拉起白色、黑色、灰色或黑白相间的彩线，以显示他们之间的血缘、买卖、权力与代理关系。当彩线密集到无法穿行之时，居民就会搬离住所，而房屋也会被拆除。[1]
——伊塔洛·卡尔维诺（Italo Calvino）
《看不见的城市》，1972年
虽然温伯格可能暂时忘记了neu的治疗意义，但是癌基因的自身属性不会轻易泯灭。卡尔维诺在《看不见的城市》一书中描述了一个虚构的都市，其中每个家庭之间的关系都可以通过连接房屋的彩线来表示。[2]随着城市发展，线网的密度也变得越来越大，独栋房屋则逐渐消失不见。最后，卡尔维诺笔下的城市变成了彩线交织的网络。
如果有人据此绘制出正常人类细胞基因的关系图，那么原癌基因与抑癌基因（例如ras、myc、neu以及Rb）将位于这座细胞之城的核心位置，它们向城市的各个角落发出彩线交织的网络。原癌基因与抑癌基因不仅是细胞的分子中枢，它们还是细胞分裂的守护者。因为参与细胞分裂的基因与通路几乎涉及生物活动的方方面面，所以该过程对于维持人体生理功能十分重要。在实验室中，我们将其称为“癌症的六度分隔法则”。假设你可以天马行空地就任何生物学现象提问，例如心力衰竭的原因是什么？蠕虫为什么会变老？鸟儿如何学习歌唱？最终不超过6个遗传步骤，这些问题就可以与原癌基因或抑癌基因联系起来。
由于温伯格的实验室几乎完全遗忘了neu的存在，因此当它在另外一个地方重新复活时也不足为奇。1984年夏季，一个与温伯格合作的研究小组发现了neu的人类同源基因。[3]人们注意到它与之前发现的另一个生长调节基因——人表皮生长因子受体（HER）基因——十分相似，于是研究人员将这个基因命名为Her–2。
虽然任何名称更迭都不会影响基因本身的属性，但是某些意外的出现改变了neu基因的历史。因为温伯格的neu基因问世于一家学术实验室，所以其注意力大多集中于分析neu基因的分子机制。相比之下，Her–2诞生在制药企业基因泰克（基因工程技术公司的简称）的庞大园区内，而环境不同导致的目标差异从根本上改变了这种基因的命运。对于温伯格来说，neu代表了理解神经母细胞瘤基础生物学的路径。对于基因泰克而言，Her–2代表了新药研发的方向。
※※※
其实基因泰克的诞生只是源自某个机缘巧合的灵感。公司坐落于旧金山的南端，被夹在斯坦福大学、加州大学旧金山分校以及伯克利分校的顶级实验室与硅谷那些科创企业之间。20世纪70年代末期，斯坦福大学与加州大学旧金山分校的研究人员发明了DNA重组技术。这项技术能够以某种前所未有的方式来操控基因，然后使基因在不同的生物体之间进行转移，例如，奶牛基因可以被转移至细菌内，或者狗细胞能够合成人类蛋白质。当然基因也可以通过剪接构建出新型基因，并且合成自然界中并不存在的蛋白质。如今基因泰克也想通过这种基因技术来开发新药。1976年，公司成立后即从旧金山大学获得了DNA重组技术的授权。虽然基因泰克公司仅获得了20万美元的投资，但是他们已经按捺不住去寻觅这些新药了。
如果仅是从概念上来讲，那么任何对动物生理功能产生影响的物质都是“药物”。药物可以是结构非常简单的分子，例如水与盐在适当的情况下也具有强大的药理作用。当然药物也可以是结构复杂、各式各样的化合物，例如自然界中存在的青霉素和人工合成的氨甲蝶呤等化合物。其实医学界中最复杂的药物是蛋白质，而这种由细胞合成的分子可以在人体中发挥不同的生理功能。众所周知，胰岛素是胰腺细胞合成的一种蛋白质，它可以调节血糖并被用于控制糖尿病。此外，垂体细胞分泌的生长激素可以通过增强肌肉与骨骼细胞代谢来促进生长。
在基因泰克公司之前，虽然人们意识到了蛋白质药物的强大作用，但是生产这些药物的难度却是尽人皆知。例如，提取胰岛素需要将牛与猪的内脏研磨成浆，然后再从混合物中提取蛋白质（8000磅胰腺中可以提取出1磅胰岛素）；而治疗某种侏儒症的生长激素则源自成千上万具尸体的脑垂体。此外，治疗出血性疾病的凝血药物也需要耗费大量的人血才能提炼出来。
由于重组DNA技术能够让基因泰克从头合成人类蛋白质，因此研究人员再也不需要和动物与人体器官打交道了。基因泰克可以将人类基因“植入”细菌，也就是把细菌细胞当作生产大量蛋白质的生物反应器。这项技术在生物学发展史上的意义非常深远。1982年，基因泰克合成了第一种“重组”人类胰岛素；[4]1984年，它生产了一种控制血友病患者出血的凝血因子；[5]1985年，它开发出一种“重组”人类成长激素。[6]其实所有这些人类蛋白质都是由植入相应基因的细菌或动物细胞所合成。
不过到了20世纪80年代末期，在一段迅猛的发展阶段后，基因泰克使用重组技术大规模生产现有药物的模式走到了尽头。毕竟该公司的早期成功只是源自一项工艺而不是一种产品：基因泰克只是发现了一种生产传统药物的全新方式。如今基因泰克准备着手从头研发新型药物，公司必须改变克敌制胜的策略：首先它需要为药物找到靶标（可以在疾病的生理过程中发挥关键作用的细胞内蛋白质），然后再通过重组DNA合成的其他蛋白质启动或关闭上述靶标。
阿克塞尔·乌尔里希（Axel Ullrich）是一位在基因泰克工作的德国科学家，他在“发现靶标”计划的指引下重新发现了温伯格的基因（Her–2/neu），也就是那个分子“脚”在细胞膜外的癌基因[7]。[8]不过虽然发现了这个基因，但是基因泰克不知道该用它做什么。迄今为止，基因泰克成功合成的药物均是用于治疗某种蛋白质（信号）缺失或过低导致的人类疾病，例如治疗糖尿病的胰岛素，治疗血友病的凝血因子，以及治疗侏儒症的生长激素。然而癌基因的情况正好相反，它不是信号缺失，而是信号过剩。基因泰克可以在细菌细胞中制造某种缺失的蛋白质，可是它并未学会如何在人体细胞内灭活过度激活的蛋白质。
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1986年夏季，在基因泰克绞尽脑汁考虑如何灭活癌基因之际，乌尔里希出席了一场在加州大学洛杉矶分校举行的研讨会。[9]意气风发的乌尔里希穿着深色的正装，他精彩的发言旋即吸引了现场听众。乌尔里希兴奋地给大家讲述了分离Her–2的神奇故事，以及上述发现与温伯格前期研究的意外交集。不过听众对此十分困惑：基因泰克是一家制药公司，那么它生产的药物在哪里呢？
加州大学洛杉矶分校的肿瘤学家丹尼斯·斯拉蒙（Dennis Slamon）也参加了那天下午的研讨会。[10]斯拉蒙是阿巴拉契亚煤矿工人的儿子，他从芝加哥大学医学院毕业后来到加州大学洛杉矶分校参加肿瘤学专科培训。斯拉蒙的性格柔中带刚，一名记者将他形容为“天鹅绒电钻”[11]。其实他在学术生涯早期就树立了治愈癌症的“雄心壮志”[12]，但是时至今日，所有这一切还只是停留在理论阶段。在芝加哥就读期间，斯拉蒙曾经对人类白血病病毒HTLV–1开展了一系列深入研究，当时这种病原体是唯一已知导致人类癌症的逆转录病毒。[13]由于HTLV–1是一种极其罕见的致癌因素，因此斯拉蒙知道杀灭病毒并不会治愈癌症。他需要的是一种灭活癌基因的方法。
斯拉蒙听到乌尔里希的Her–2故事之后，他立刻凭借直觉将二者联系起来。但是想要把乌尔里希的癌基因转变为基因泰克的药物还欠缺某个环节。众所周知，无病可治的药物根本没有前途。如果想研发出某种具有价值的抗癌药物，那么他们需要找到Her–2基因过度激活的癌症。不过斯拉蒙手头正好有一批癌症标本可以用来检测Her–2的过度活性。斯拉蒙就像波士顿的遗传学家萨德·德里亚一样热衷于收藏，他收集了许多在加州大学洛杉矶分校接受手术的癌症患者标本，然后将它们分门别类储存在一个巨大的冷库里。斯拉蒙提出了一种简便易行的合作模式。如果乌尔里希能够把基因泰克的Her–2探针交给他，那么斯拉蒙就可以对癌细胞标本中的Her–2活性进行检测，进而缩小癌基因研究与人类癌症治疗之间的距离。[14]
乌尔里希对此表示同意。1986年，他把Her–2探针交给斯拉蒙，用来检测癌症标本。仅仅数月之后，斯拉蒙就向乌尔里希反馈，他发现了一种难以解释的特殊模式。[15]研究显示，习惯于依赖某种基因生长的癌细胞可以在染色体中大量制造此类基因的拷贝。这种类似瘾君子加大药量来满足私欲的现象被称为癌基因扩增。斯拉蒙在乳腺癌标本中发现了Her–2的高度扩增，但是并非所有的乳腺癌都会出现上述情况。根据乳腺癌细胞的染色模式，乳腺癌标本可以被整齐地划分为Her–2扩增与Her–2无扩增两类（Her–2阳性与Her–2阴性）。
斯拉蒙对这种“开–关”模式困惑不已，于是他安排了一名助理去分析Her–2阳性与Her–2阴性肿瘤的生物学行为是否存在差异。随后这项研究又发现了一种与众不同的模式：发生Her–2扩增的乳腺肿瘤更容易出现侵袭、转移与死亡。或者说Her–2扩增的肿瘤预后最差。
斯拉蒙的数据在基因泰克的乌尔里希实验室中掀起了连锁反应。与此同时，Her–2与某种癌症亚型（浸润性乳腺癌）的相关性研究促成了一项重要的实验。乌尔里希很想知道，如果Her–2的活性以某种方式被关闭会发生什么呢？癌症果真会对扩增的Her–2“成瘾”吗？如果确实如此的话，那么是否可以采用抗Her–2药物遏制成瘾信号来阻断癌细胞生长呢？事实上，乌尔里希正在小心翼翼地逼近温伯格与帕蒂遗忘的那个午后实验。
不过乌尔里希十分清楚他在哪里可以找到关闭Her–2功能的药物。到了20世纪80年代中期，基因泰克已经发展成为一家与大学极其相似的机构。南旧金山园区不仅拥有各种院系、会议、讲座与小组，甚至还有穿着紧身牛仔裤的研究人员在草坪上玩飞盘。一天下午，乌尔里希走进了基因泰克的免疫部门（致力于研发各种免疫分子），他想知道免疫部门的同行能否设计出一种结合Her–2并清除其信号的药物。
其实乌尔里希的脑海中已经有了一种特殊类型的蛋白质（抗体）。抗体是一类能够以极强亲和性和特异性与靶标相结合的免疫蛋白。例如，免疫系统可以通过合成抗体来结合并杀伤细菌与病毒上的特定靶标；各种各样的抗体就是自然界中的魔弹。塞萨尔·米尔斯坦（Cesar Milstein）与乔治·科勒（George Kohler）是两位来自剑桥大学的免疫学家。20世纪70年代中期，他们曾经设计出一种通过杂合免疫细胞（与癌细胞发生物理融合）大量生产某种单一抗体的方法。[16]（这种具有癌细胞失控生长特点的杂合免疫细胞相当于某种抗体工厂。）虽然这一发现立刻就被人们誉为治愈癌症的潜在手段，但是科学家在应用抗体治疗前必须要鉴别出癌细胞具有的特异靶标，而寻觅这种癌症特异性靶标的工作在当时极其困难。乌尔里希相信自己已经找到了这样的一个靶标。那些在部分乳腺肿瘤中出现扩增，但是在正常细胞中几乎不见踪影的Her–2也许就是科勒错失的关键。
与此同时，斯拉蒙在加州大学洛杉矶分校也对表达Her–2的癌症开展了另外一项重要实验。他发现这些细胞在植入小鼠体内后会迅速扩散和转移（该过程与侵袭性人类肿瘤非常相似）。1988年，基因泰克的免疫学家成功制备出一种能结合并灭活Her–2的鼠源抗体。于是乌尔里希给斯拉蒙提供了首批问世的抗体，而斯拉蒙也开始了一系列重要实验。当他使用这种抗体治疗培养皿中Her–2过度表达的乳腺癌细胞时，这些细胞在出现生长停滞后会序贯发生退化与死亡。令人印象更为深刻的是，当他将Her–2抗体注射给活体荷瘤小鼠时，它们体内的肿瘤居然消失不见了。当然这也是他与乌尔里希一直期待着的完美结果。通过抑制Her–2治疗肿瘤的方案在动物模型中起效了。
如今斯拉蒙与乌尔里希具备了实现癌症靶向治疗的所有三项基本要素：癌基因、具有特异性激活癌基因的肿瘤以及针对它的特异性药物。其实二人都希望基因泰克能够抓住机遇合成全新的蛋白质药物，从而清除肿瘤细胞中那些极度活跃的癌基因信号。但是长期沉浸在实验室里研究Her–2的乌尔里希却与基因泰克的发展方向渐行渐远。他注意到，基因泰克正在失去对癌症领域的兴趣。20世纪80年代，就在乌尔里希与斯拉蒙寻觅癌细胞的特异性靶标之际，另外几家制药公司也试图通过在癌细胞生长机制领域获取的有限知识来开发抗癌药物。可想而知，这些药物对癌细胞与正常细胞都具有毒性作用，并且所有使用此类药物的临床试验均不出所料地遭到了惨败。由于乌尔里希与斯拉蒙采用的治疗方法更为复杂与精准，因此基因泰克担心将资金注入另一种药物的研发将削弱公司的财务状况。在其他公司前车之鉴的影响下（正如一位研究人员所说的，“对癌症过敏”[17]），基因泰克撤回了在癌症研究项目中投入的大部分经费。
这项决定在公司内部产生了巨大分歧。尽管有一小部分科学家依然热衷于支持癌症研究项目，但是基因泰克的高层希望集中精力开发更为简单且更能赢利的药物。现在Her–2面临着进退两难的困境。最终，身心疲惫的乌尔里希离开基因泰克，来到一家德国实验室就职，他在这里可以不承受制药公司施加的压力，潜心研究癌症遗传学。[18]
与此同时，斯拉蒙在加州大学洛杉矶分校也陷入了孤军奋战的窘境。虽然他不是基因泰克的员工，但是还要竭尽全力维持Her–2项目运转。基因泰克的医学总监约翰·柯德（John Curd）回忆道：“除了他以外，根本没人在乎。”[19]虽然锲而不舍的斯拉蒙在基因泰克举步维艰，但他还是经常从洛杉矶飞到这里寻找对鼠源抗体感兴趣的合作伙伴。即便大多数基因泰克的科学家根本不感兴趣，可是依然有少部分研究人员对斯拉蒙抱有信心，他们还不忘公司初创时期的峥嵘岁月。现在毕业于麻省理工学院的遗传学家戴维·博特斯坦（David Botstein）与分子生物学家亚特·莱文森这两位基因泰克员工已经成为Her–2项目的中坚力量（其实莱文森在加盟基因泰克之前对于癌基因就已经耳熟能详，他曾经在加州大学旧金山分校迈克尔·毕晓普的实验室从事src的磷酸化研究）。为了说服一个小型创业团队推进Her–2项目，斯拉蒙与莱文森使尽浑身解数，动用了各种资源与人脉关系。
由于这个孤军深入的项目很不起眼，因此基因泰克的高层几乎毫无察觉。1989年，基因泰克的免疫学家迈克·谢泼德（Mike Shepard）改进了Her–2抗体的制备与纯化流程。但是斯拉蒙知道，经过纯化的鼠源抗体距离人用药物还差得很远。作为“异种”蛋白质的鼠源抗体会在人体内引发强烈的免疫应答，从而导致患者产生严重的不良反应。为了避免产生这种免疫应答，基因泰克的抗体必须将其转换成更接近人类抗体的蛋白质。其实这种被形象地称为抗体“人源化”的过程也是一门精致的艺术（有点类似于翻译小说），它所展现的重要性不仅在于内容，更反映了抗体妙不可言的本质（它的形式）。29岁的英国科学家保罗·卡特（Paul Carter）是基因泰克中制备人源化抗体的“行家里手”，他曾经在剑桥大学师从率先通过杂合免疫细胞（免疫细胞与癌细胞发生融合）制备这些抗体的塞萨尔·米尔斯坦。在斯拉蒙与谢泼德的指导下，卡特开始着手制备人源化小鼠抗体。1990年夏季，卡特已经自豪地制备出可以用于临床试验的全人源化Her–2抗体。随后该抗体作为一种潜在的抗癌药物很快被命名为赫赛汀（Herceptin），这个称谓融合了Her–2、拦截（intercept）与抑制剂（inhibitor）三个词[20]。
虽然这种新药的诞生历经了千辛万苦，但是成功的喜悦为人们一扫阴霾。众所周知，斯拉蒙于1987年在乳腺癌组织中发现了Her–2扩增，卡特与谢泼德在1990年就制备出了针对它的人源化抗体。他们只用了短短3年的时间就实现了从癌症到靶向药物的飞跃，这种迅猛的步伐在癌症历史上可谓前所未有。
※※※
48岁的芭芭拉·布拉德菲尔德（Barbara Bradfield）是一位来自加利福尼亚州伯班克的女性。1990年夏季，她在自己的乳房与腋下同时发现了肿块。活检结果证实了布拉德菲尔德的担忧：她被诊断为乳腺癌合并淋巴结转移。于是她接受了双侧乳房切除术以及将近7个月的术后化疗。她回忆道：“在我完成所有这些之后，我感觉自己仿佛跨过了一条灾难之河。”[21]
然而所有这些苦难不过是个开始，布拉德菲尔德的生活又遭受了另一场悲剧的重击。[22]1991年冬季，在离家不远的高速公路上，她年仅23岁且怀有身孕的女儿死于一场惨烈的车祸。数月之后的某个清晨，当布拉德菲尔德麻木地坐在《圣经》研读班中的时候，她的手指无意间于锁骨上方摸到了一个葡萄大小的肿块。如今她的乳腺癌已经出现复发转移，而医生也几乎断定这次她在劫难逃。
布拉德菲尔德谢绝了伯班克的肿瘤科医生进行大剂量化疗的建议。她加入了一项替代治疗（草药）计划，然后购买了榨汁机并且准备到墨西哥旅行。当伯班克的肿瘤科医生询问布拉德菲尔德，自己是否可以将其乳腺癌标本送到加州大学洛杉矶分校斯拉蒙的实验室进行二次诊疗时，她勉强表示同意。布拉德菲尔德相信，这位相距遥远的医生所采用的陌生检测方法对她不太可能产生什么影响。
1992年夏季的某个午后，布拉德菲尔德接到了斯拉蒙打来的电话。斯拉蒙介绍自己就是分析其病理切片的研究人员，然后他告知了布拉德菲尔德有关Her–2研究的进展。布拉德菲尔德回忆道：“他的语气变了。”[23]斯拉蒙对布拉德菲尔德说，其肿瘤标本内的Her–2扩增水平是他所见过最高的病例之一。此外，斯拉蒙还告诉布拉德菲尔德，他正在进行一项采用抗体结合Her–2的试验，而她就是接受这种新药治疗的理想人选。不过布拉德菲尔德拒绝了斯拉蒙的建议。她说：“我现在已经病入膏肓，会接受命运的安排。”[24]尽管斯拉蒙花了一点时间试着去说服她，但是他发现布拉德菲尔德根本不为所动。于是斯拉蒙在挂断电话前请她再考虑一下这项建议。
不过第二天清晨，斯拉蒙又给布拉德菲尔德打来电话。斯拉蒙先是为自己的鲁莽道歉，然后又说她的决定令自己彻夜难眠。在斯拉蒙遇到的所有Her–2亚型扩增的病例中，布拉德菲尔德的情况确实超乎他的想象；其肿瘤标本内随处可见Her–2扩增现象，仿佛它们就醉卧在这些癌基因中。因此斯拉蒙再次恳求布拉德菲尔德加入他的试验。
美国作家琼·狄迪恩（Joan Didion）曾经写道：“幸存者蓦然回首，看到的是错过的良机与教训。”[25]对布拉德菲尔德来说，斯拉蒙的第二个电话就是一个不容错过的良机；这次谈话的某些内容融化了她禁锢自身的钢铁防线。1992年8月某个温暖的早晨，布拉德菲尔德参观了斯拉蒙在加州大学洛杉矶分校的诊室。[26]斯拉蒙在医学中心的走廊里恭候她的到来，然后他将布拉德菲尔德带到后面的实验室。在显微镜的帮助下，斯拉蒙给她展示了从其体内切除的乳腺癌组织中那些被Her–2标记的细胞（深染的环状结构）。不仅如此，斯拉蒙还在白板上循序渐进地为她描绘了一趟史诗般的科学之旅。他先从neu诞生的故事开始讲起，接着是乌尔里希实验室的重新发现，再到生产抗癌药物所付出的努力，最后以卡特与谢泼德制备的融合抗体作为高潮。布拉德菲尔德在认真思考了靶向药物的研发过程后，同意加入斯拉蒙的试验。
这是一个非常正确的决定。从斯拉蒙打电话到她首次接受赫赛汀注射的4个月里，布拉德菲尔德的肿瘤已经呈现爆发式增长，医生发现她的肺部出现了16处新发转移灶。
※※※
1992年，包括布拉德菲尔德在内，共有15名女性入组了斯拉蒙在加州大学洛杉矶分校进行的试验。（后来受试者人数增加到37人。）随后她们接受了9周的静脉注射靶向药物与顺铂（用于杀伤乳腺癌细胞的标准化疗药物）的联合治疗。为方便起见，斯拉蒙计划将所有受试者安排在相同的时间与地点接受治疗。不过这种做法的效果也颇具戏剧性：她们仿佛是舞台上一群身陷囹圄的演员。一些女性是被亲朋好友连哄带骗地拉入了斯拉蒙的试验的，其他人（例如布拉德菲尔德）则是被恳请入组这项研究。布拉德菲尔德说道：“我们都知道自己时日无多，因此我们倍加珍惜生命。”一位50多岁的中国女性带来了许多传统草药与药膏，她发誓正是靠这些药物才活到了今天，并且只有在服用这些最古老药物的前提下，她才会接受赫赛汀这种最新的抗肿瘤药物。一位30多岁、瘦骨嶙峋的女性躲在角落里默默地怒目而视，原来她在接受骨髓移植后于最近出现了复发。对这些受试者来说，有些人能够客观面对她们的疾病，有些人则表现为不知所措，当然还有些人已经超凡脱俗。例如，她们中一位50多岁、来自波士顿的母亲正拿自己的病情开着粗俗的玩笑。整天的输液与验血令这些女性身心疲倦，而她们在完成全部检查后便各奔东西。布拉德菲尔德在回家后通常会忙着祈祷，另一位女性则习惯用马提尼酒把自己灌醉。
由于布拉德菲尔德的颈部肿块是这批受试者中唯一能够被触及、测量与观察的肿瘤，因此它的变化也成为斯拉蒙试验的指南针。在第一次静脉注射Her–2抗体的早晨，所有受试女性依次用手指滑过布拉德菲尔德的锁骨去体会这个肿块的感觉。这种奇特的亲密仪式每周都要重复一次。大约在首次输注这种抗体两周之后，当她们再次序贯触摸布拉德菲尔德的淋巴结时，这个肿块已经发生了天翻地覆的变化。布拉德菲尔德的颈部肿瘤已经出现软化并明显缩小。“我们开始相信这种药物的确有疗效！”布拉德菲尔德回忆道，“突然之间，我们的命运就发生了逆转。”
然而并非每位受试者都会像布拉德菲尔德一样幸运。某天夜里，一位筋疲力尽的年轻晚期女性患者出现了脱水。由于彻夜呕吐令其无力补充水分，同时病情加重让她判断错误，因此这位女士又昏昏睡去。第二个星期，她便死于肾功能衰竭。
好在布拉德菲尔德对于新药的应答一直非常显著。她在试验开始两个月后复查CT时发现，不仅其颈部肿块已经几乎完全消失，就连肺转移灶的数量与大小也都出现了下降。另外13位女性对于新药的应答则比较模糊。在试验进行到3个月的中点之际，斯拉蒙会同基因泰克以及外部试验监察员对数据进行了分析，此时他们显然需要就新药疗效做出一项艰难的评估。如果一些女性的肿瘤大小并未发生变化（没有缩小，但处于静止状态），那么这种情况应该被视为缓解吗？虽然有些伴有骨转移的女性反馈骨痛减轻，但是疼痛不能作为客观评估的指标。经过长时间的激烈辩论，试验协调员建议从试验中剔除7名应答无法量化的受试女性。除此之外，还有一位女性自己主动停止了药物治疗。原始队列中只有包括布拉德菲尔德在内的5人完成了为期6个月的试验，其他人则带着愤懑与失望回到当地接受治疗，她们内心对于特效药的憧憬再次幻灭了。
芭芭拉·布拉德菲尔德于1993年完成了为期18周的治疗后生存至今。如今头发花白、眼睛如灰蓝色水晶的布拉德菲尔德住在西雅图附近的小镇普亚勒普。她经常在附近的森林里徒步旅行，还会为其教会主持分组讨论。布拉德菲尔德依然清晰地记得她在洛杉矶接受治疗的日子，例如那间用于护士们配药的昏暗房间，以及病友们触摸其颈部肿块的奇特亲密仪式。当然，还有斯拉蒙。她说：“斯拉蒙是我的救命恩人，虽然我拒绝了他的第一个电话，但是从那以后，我再也没有拒绝过他的任何事情。”布拉德菲尔德声音中的活力与热忱像电流一样通过电话线传递过来。不仅如此，她还询问了我所从事的研究。我感谢她抽出时间来接电话，而她则反过来为跑题道歉。她笑着说：“快回去工作吧，还有人在等着你们的发现呢。”
[1] In Ersilia, to establish the relationships: Italo Calvino, Invisible Cities (Boston: Houghton Mifflin Harcourt, 1978), 76.
[2] In his book Invisible Cities: Ibid.
[3] In the summer of 1984: Robert Bazell, Her-2: The Making of Herceptin, a Revolutionary Treatment for Breast Cancer (New York: Random House, 1998).
[4] In 1982, Genentech unveiled the first: “A New Insulin Given Approval for Use in U.S.,” New York Times, October 30, 1982.
[5] in 1984, it produced a clotting factor: “Genentech Corporate Chronology,” http://www.gene.com/gene/about/corporate/history/timeline.html (accessed January 30, 2010).
[6] in 1985, it created a recombinant version: Ibid.
[7] ［1］其实乌尔里希发现的是与大鼠neu基因同源的人类基因。此外，其他两个研究小组也独立地发现了相同的基因。——作者注
[8] It was under the aegis: L. Coussens et al., “3 Groups Discovered the Neu Homolog (Her-2, Also Called Erb-b2),” Science 230 (1985): 1132–39. Also see T. Yamamoto et al., Nature 319 (1986): 230–34, and C. King et al., Science 229 (1985): 974–76.
[9] In the summer of 1986: Bazell, Her-2, and Dennis Slamon, interview with author, April 2010.
[10] Dennis Slamon, a UCLA oncologist: Ibid.
[11] a “velvet jackhammer”: Eli Dansky, “Dennis Slamon: From New Castle to New Science,” SU2C Mag, http://www.standup2cancer.org/node/194 (accessed January 24, 2010).
[12] “a murderous resolve”: Ibid.
[13] In Chicago, Slamon had performed a series: See, for example, I. S. Chen et al., “The x Gene Is Essential for HTLV Replication,” Science 229, no. 4708 (1985): 54–58; W. Wachsman et al., “HTLV x Gene Mutants Exhibit Novel Transcription Regulatory Phenotypes,” Science 235, no. 4789 (1987): 647–77; C. T. Fang et al., “Detection of Antibodies to Human T-Lymphotropic Virus Type 1 (HTLV-1),” Transfusion 28, no. 2 (1988): 179–83.
[14] If Ullrich sent him the DNA probes: Details of the Ullrich and Slamon collaboration are outlined in Bazell, Her-2, and from Slamon, interview with author.
[15] In a few months: D. Slamon et al., “Human Breast Cancer: Correlation of Relapse and Survival with Amplification of the Her-2/Neu Oncogene,” Science 235 (1987): 177–82.
[16] In the mid-1970s, two immunologists at Cambridge University: See Nobel Lectures, Physiology or Medicine, 1981–1990, ed. Jan Lindsten (Singapore: World Scientific Publishing, 1993).
[17] “allergic to cancer”: Merrill Goozner, The $800 Million Pill: The Truth Behind the Cost of New Drugs (Berkeley: University of California Press, 2004), 195.
[18] Drained and dejected: Ibid.
[19] “Nobody gave a shit”: Bazell, Her-2, 49.
[20] 这种药物也被称作曲妥珠单抗（Trastuzumab），后缀“ab”表示这是一种抗体。——作者注
[21] “When I was finished with all that”: Ibid. Also Barbara Bradfield, interview with author, July 2008.
[22] But there was more river to ford: Ibid.
[23] “His tone changed,” she recalled: Ibid.
[24] “I was at the end of my road”: Ibid
[25] “Survivors look back and see omens”: Joan Didion, The Year of Magical Thinking (New York: Vintage, 2006), 152.
[26] On a warm August morning in 1992: Bradfield, interview with author. Details of the trial and the treatment are from Bradfield’s interview, from Bazell’s Her-2, and from Slamon, interview with author, April 2010.
