第十一章 巴里事件

如果这种药物根本无效呢？……

如果它是毒药呢……？^[1]

——《罗密欧与朱丽叶》

由于第一幕的气氛已被破坏，因此没人愿意坚持到剧终。^[2]

——1977年，詹姆斯·沃森（James Watson）在谈论化疗时的表述

16世纪的内科医生帕拉塞尔苏斯（Paracelsus）曾经认为药物就是伪装的毒药。^[3]其实人们在憧憬通过化疗消灭癌细胞的过程中也借鉴了逆向思维的逻辑：毒药也可能是隐藏的良方。

1943年12月2日，就在芥子气炸弹袭击伊普尔小镇25年后，纳粹德国空军轰炸了停泊于意大利南部巴里港的美国运输船队。^[4]这些毫无防备的船只随即中弹起火。连水手都不知道的是，船队中的约翰·哈维号（John Harvey）货轮居然装载了70吨芥子气炸弹以备不时之需。当约翰·哈维号被烈焰吞噬时，船上的毒气弹也发生了爆炸，盟军的这次秘密行动最终令自身损失惨重。

德军的突袭取得了意想不到的战果。巴里港周边的渔民与百姓开始抱怨空气中充满了刺鼻的焦蒜与山葵味道。尽管有不少满身油污的幸存者（其中大部分是年轻的美国水手）从海里获救，但是这些眼睛肿得都睁不开的人并没有摆脱死亡的威胁。为了防止体温过低，救援人员在为他们裹上毛毯的同时还提供了茶水，其实这样做只会让毒气进一步深入机体。在获救的617人中，有83人于一周内死亡。^[5]毒气迅速在巴里港蔓延开来，其所到之处满目疮痍。在接下来的几个月里，共有近千人死于毒气导致的并发症。

这场被媒体称为“巴里事件”的灾难令同盟国身陷尴尬的政治泥潭。受伤的士兵与水手被迅速转运回美国本土，而法医也秘密对死者进行了尸检。验尸报告证实了克伦巴尔夫妇的早期发现。对于那些受到毒气伤害的早期幸存者来说，其体内的白细胞几乎踪影全无，就连骨髓功能也已经丧失殆尽。研究显示，芥子气特异性地将骨髓细胞作为靶标，然后通过某种特殊的分子机制实现了埃尔利希的理想。

巴里事件促使美国对军用毒气与毒理效应进行研究。政府甚至专门成立了一个名为“化学战部队”（Chemical Warfare Unit）的保密单位［隶属于战时“科学研究与开发办公室”（OSRD）］来研究军用毒气。当时手握各种有毒化合物研发合同的机构遍及全美各地，而有关氮芥的项目被签给了耶鲁大学的两名科学家路易斯·古德曼（Louis Goodman）与阿尔弗雷德·吉尔曼（Alfred Gilman）。

古德曼与吉尔曼对于芥子气灼伤皮肤黏膜的“糜烂”属性没有兴趣，他们真正着迷的是这种毒气杀伤白细胞的克伦巴尔效应（Krumbhaar effect）。^[6]那么我们能否采取某些可控手段（例如在医护人员的监护下小剂量应用）使其效应（或者某种弱化形式）针对恶性白细胞发挥作用呢？

为了验证上述想法，古德曼与吉尔曼决定从动物实验入手。他们首先通过静脉途径给兔子与小鼠注射了芥子气，然后发现其血液中的正常白细胞与骨髓几乎消耗殆尽，但是这些实验动物并未发生严重的糜烂反应（基于两种不同的药理作用）。古德曼与吉尔曼受到动物实验结果的鼓舞，于是开始对淋巴瘤（发生于淋巴系统的肿瘤）患者进行临床研究。1942年，他们说服胸外科医生古斯塔夫·林斯科格（Gustaf Lindskog）采用静脉注射（连续十次）芥子气来治疗一名48岁的淋巴瘤患者。出人意料的是，这位纽约银匠的病情居然出现了好转。无论是小鼠还是人体，芥子气的缓解作用令人称奇，肿大的淋巴腺已经销声匿迹。临床医生认为这种诡异的表现是肿瘤“软化”的结果，仿佛盖仑在2000年前生动描绘的“癌症硬壳”从此消融。

但是复发终究会卷土重来。软化的肿瘤将再度硬化，同时其气焰也愈发嚣张（就像法伯经治的那些白血病患者一样）。由于古德曼与吉尔曼在战争年代必须保守秘密，因此他们的研究结果直到1946年才正式发表，仅比法伯那篇叶酸拮抗剂的论文提前了几个月问世。

※※※

生物化学家乔治·希钦斯（George Hitchings）所在的宝威公司（Burr-oughs Wellcome）实验室位于耶鲁大学以南100多英里的纽约，他希望通过埃尔利希的方法找到能够特异性杀伤癌细胞的分子。^[7]在耶拉·苏巴拉奥的叶酸拮抗剂的启发下，希钦斯将全部精力放在合成诱饵分子上，而它们一旦被细胞摄取就可以起到杀伤作用。于是他将DNA与RNA前体作为首批研究目标。然而主流科学家却认为希钦斯的做法不过是“大海捞针”。希钦斯的一位同事回忆道：“学术界的精英们就站在那里冷眼旁观。他们认为在基础研究（生物化学、生理学以及药理学）匮乏之际就仓促开展化疗过于草率。事实上，该领域在埃尔利希之后已经停滞不前长达35年。”^[8]

到1944年，希钦斯经过大海捞针式的探索仍旧一无所获。尽管实验室里的细菌培养皿已经堆积如山，但是这种死气沉沉的环境根本无法成就任何发现。希钦斯凭直觉聘用了一位名叫格特鲁德·埃利恩（Gertrude Elion）的年轻助理，而人们曾经认为她的前途比希钦斯的研究更为渺茫。格特鲁德·埃利恩是立陶宛移民的后代，她不仅自幼聪颖过人，而且还对化学领域具有浓厚的兴趣。1941年，埃利恩在勤工俭学（白天在纽约大学当理科带教老师，夜晚和周末忙于完成论文）的情况下拿到了纽约大学化学硕士学位。尽管才华横溢的埃利恩的个人素质与进取精神都非常突出，但是她还是无法在大学实验室里找到合适的位置。埃利恩在多次遭到拒绝后备感失望，于是她在超市做了一名产品主管。当希钦斯找到埃利恩时，她正在纽约的某家食品实验室检测腌菜酸度与蛋黄酱色泽。不过埃利恩很快就成为她那个时代最具创意的合成化学家之一（未来的诺贝尔奖得主）。

在摆脱了腌菜与蛋黄酱的桎梏以后，格特鲁德·埃利恩信心百倍地投入到合成化学领域的研究工作中。埃利恩的研究思路与希钦斯的做法如出一辙，她也是从寻找抑制DNA（阻断细菌生长）的化合物入手的，但是这位聪明的姑娘在此过程中展现出了自己的智慧。埃利恩并没有从成堆的未知化学品中进行随机筛选，她在稍加思考后便将精力集中在一类被称作嘌呤的化合物上。^[9]众所周知，嘌呤这种环状分子是DNA的重要组成部分，其核心结构由六个碳原子组成。埃利恩认为她可以通过为碳原子增加化学侧链的方法合成出许多全新的嘌呤异构体。

这些嘌呤异构体就像某种奇特的“旋转木马”组合。其中一种名为2，6–二氨基嘌呤的分子即便在低剂量给药时仍会对实验动物产生剧毒。而另一种分子的气味简直比纯化上千次的大蒜还要浓烈。许多分子的属性不是反复无常就是毫无用处（或者二者兼顾）。但是功夫不负有心人，1951年，埃利恩终于发现了一种名为6–巯基嘌呤或6–MP的分子异构体。

由于6–MP在动物毒理学实验中的表现不甚理想（该药对实验犬的毒性尤为突出），因此埃利恩的努力几乎前功尽弃。然而芥子气在癌症研究领域取得的成功极大地鼓舞了那些早期化疗医生。1948年，前陆军军官科尼利厄斯·罗兹（Cornelius “Dusty” Rhoads）不再担任化学战部队的负责人，他随后被任命为纪念医院及其附属研究所的主任，从此医学界也将注意力从化学武器转移到了化疗药物。罗兹对有毒化合物杀伤癌细胞的属性非常感兴趣，于是他积极促成了纪念医院与希钦斯和埃利恩所在宝威公司实验室之间的合作。经过几个月的细胞实验，6–MP即将在患者中进行测试。

正如人们预期的那样，6–MP锁定的首个目标就是急性淋巴细胞白血病，而这种罕见肿瘤早已在学术界备受关注。20世纪50年代早期，临床科学家约瑟夫·伯奇纳尔（Joseph Burchenal）与玛丽·洛伊丝·墨菲（Mary Lois Murphy）在纪念医院启动了一项临床试验，他们准备使用6–MP来治疗儿童急性淋巴细胞白血病。^[10]

伯奇纳尔与墨菲对6–MP迅速缓解白血病的疗效惊叹不已。患儿骨髓与血液中的白血病细胞通常在治疗几天后就会逐渐消失。但令人失望的是，6–MP的缓解期非常短暂，仅能勉强维持数周的时间，而法伯在波士顿也曾遭遇过这种尴尬。就像当初的叶酸拮抗剂一样，治愈癌症的希望依然十分渺茫。

[1] “What if this mixture do not work at all?: William Shakespeare, Romeo and Juliet, act 4, scene 3 (Philadelphia: J. B. Lippincott, 1913), 229.

[2] We shall so poison the atmosphere: Robert Nisbet, “Knowledge Dethroned: Only a Few Years Ago, Scientists, Scholars and Intellectuals Had Suddenly Become the New Aristocracy. What Happened?” New York Times, September 28, 1975.

[3] Every drug, the sixteenth-century: W. Pagel, Paracelsus: An Introduction to Philosophical Medicine in the Era of the Renaissance, 2nd ed. (New York: Karger, 1982), 129–30.

[4] On December 2, 1943: D. M. Saunders, “The Bari Incident,” United States Naval Institute Proceedings (Annapolis: United States Naval Institute, 1967).

[5] Of the 617 men rescued: Guy B. Faguet, The War on Cancer: An Anatomy of Failure, A Blueprint for the Future (New York: Springer, 2005), 71.

[6] Goodman and Gilman weren’t interested: Alfred Gilman, “Therapeutic Applications of Chemical Warfare Agents,” Federation Proceedings 5 (1946): 285–92; Alfred Gilman and Frederick S. Philips, “The Biological Actions and Therapeutic Applications of the B-Chloroethyl Amines and Sulfides,” Science 103, no. 2675 (1946): 409–15; Louis Goodman et al., “Nitrogen Mustard Therapy: Use of Methyl-Bis(Beta-Chlorethyl)amine Hydrochloride and Tris(Beta-Chloroethyl)amine Hydrochloride for Hodgkin’s Disease, Lymphosarcoma, Leukemia and Certain Allied and Miscellaneous Disorders,” Journal of the American Medical Association132, no. 3 (1946): 126–32.

[7] George Hitchings had also: Grant Taylor, Pioneers in Pediatric Oncology (Houston: University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, 1990), 137. Also see Tonse N. K. Raju, “The Nobel Chronicles,” Lancet 355, no. 9208 (1999): 1022; Len Goodwin, “George Hitchings and Gertrude Elion—Nobel Prizewinners,” Parasitology Today 5, no. 2 (1989): 33.

[8] “Scientists in academia stood disdainfully”: John Laszlo, The Cure of Childhood Leukemia (New Brunswick, NJ: Rutgers University Press, 1995), 65.

[9] Instead of sifting through mounds: Gertrude B. Elion, “Nobel Lecture in Physiology or Medicine—1988. The Purine Path to Chemotherapy,” In Vitro Cellular and Developmental Biology 25, no. 4 (1989): 321–30; Gertrude B. Elion, George H. Hitchings, and Henry Vanderwerff, “Antagonists of Nucleic Acid Derivatives: VI. Purines,” Journal of Biological Chemistry 192 (1951): 505. Also see Tom Brokaw, The Greatest Generation (1998; reprint, 2004), 304.

[10] In the early 1950s, two physician-scientists: Joseph Burchenal, Mary L. Murphy, et al., “Clinical Evaluation of a New Antimetabolite, 6-Mercaptopurine, in the Treatment of Leukemia and Allied Diseases,” Blood 8 no. 11 (1953): 965–99.