第二十七章 辅助化疗

我宁做烈火余灰，也不做浮尘飞扬。[1]

——杰克·伦敦

如果我没有好转，你会把我赶走吗？[2]

——20世纪60年代，一位患者对其主治医生说的话

玛丽·科尔的三苯氧胺试验在设计之初只是为了治疗晚期转移性乳腺癌患者。然而随着这项临床试验顺利展开，科尔开始考虑将三苯氧胺拓展到其他领域。通常情况下，人们在新型抗癌药的临床试验中会根据病情严重程度逐渐增加用药剂量（每逢新药问世，就会有许多身处绝境的患者为了挽救自己的生命做最后一搏）。但是科尔倾向于反其道而行之。如果使用三苯氧胺治疗罹患早期乳腺肿瘤的女性呢？如果某种药物可以阻止IV期乳腺癌广泛转移与侵袭发展，那么它对于仅累及局部淋巴结的II期乳腺癌是否会有更好的疗效呢？

其实科尔在不知不觉中回到了霍尔斯特德的逻辑中。由于霍尔斯特德发明的根治性乳房切除术以彻底治愈早期乳腺癌为目标，因此即便没有明确的患癌证据，人们还是希望通过手术来“清扫”此类疾病的藏身之处。于是这种避免早期乳腺癌患者出现复发与转移（远隔器官）的根治手术就造成了身体畸形与毁损的恶果。但是科尔现在开始质疑霍尔斯特德斩草除根的美好愿景是否存在矫枉过正。既然手术无法彻底清除这些癌症的藏身之处，那么我们或许需要某种强效化学物质作为系统性治疗的手段，而这也就是威利·迈耶1932年以来一直梦寐以求的“术后治疗”。

其实早在三苯氧胺的药理作用被阐明之前，一些思维敏锐的NCI研究人员就已经有了类似想法。1963年，大约在玛丽·科尔的试验（曼彻斯特）完成前10年，33岁的NCI肿瘤学家保罗·卡蓬（Paul Carbone）就曾经进行过一项临床试验[3]，他希望了解早期肿瘤患者在完全切除病灶之后能否从化疗中获益（例如，女性患者体内没有残余肿瘤）。其实卡蓬的临床试验多少受到了李敏求（因为使用氨甲蝶呤治疗症状早已消失的女性绒毛膜癌患者而被NCI扫地出门）这位桀骜不驯的前辈的启发。

尽管当年李敏求在耻辱中黯然离开了NCI，但是这种疗法（通过化疗来“清扫”体内的肿瘤残余）还是逐渐得到了学术界的尊崇。卡蓬在小范围内进行的试验中发现，术后追加化疗可以降低乳腺癌患者的复发率。于是他与其团队使用“辅助”（adjuvant，源自拉丁语“帮助”）这个词来描述上述治疗方式。卡蓬认为，辅助化疗可以成为外科医生的小帮手。它可以彻底根除手术后那些微小残留病灶，并且将隐藏在体内的早期乳腺癌恶性病灶一网打尽，而这其实与霍尔斯特德倡导的根治理论殊途同归。

但是外科医生对于别人的帮助根本不屑一顾，他们尤其看不上这些化疗医生提出的建议。到了20世纪60年代中期，学术界对根治手术的质疑与日俱增，大部分乳腺外科医生已经将化疗医生视为水火难容的劲敌，根本不会指望他们提高手术的疗效。由于外科医生事实上掌控着乳腺癌治疗领域，因此卡蓬在试验中遇到的窘境就是几乎无法招募到任何患者。科尔回忆说：“除了个别在NCI接受乳房切除术的女性患者……根本没有人会去关注这项研究。”[4]

可是卡蓬很快就找到了解决办法。由于外科医生普遍对他秉持敬而远之的态度，因此卡蓬将注意力转向了受到同行排斥的伯纳德·费舍尔，也就是那位深陷乳腺癌根治手术旋涡的外科医生。费舍尔随即对卡蓬的想法产生了兴趣。其实，他一直在尝试通过类似的试验将化疗与乳房切除术结合起来。但即便是桀骜不驯的费舍尔也心有余而力不足。由于他自己主导的NSABP–04（检验根治手术与非根治手术疗效的试验）项目几乎陷入停滞，因此很难说服外科医生加入化疗与手术联合应用治疗乳腺癌的试验。[5]

此时，一个意大利研究团队的出现彻底扭转了这种局面。1972年，正当NCI在全美寻找检测术后“辅助化疗”效果的地点时，肿瘤学家吉安尼·博纳东纳（Gianni Bonadonna）恰好来到贝塞斯达参观研究所。[6]温文尔雅的博纳东纳身着做工精致的米兰式西服，他风度翩翩的样子给NCI留下了深刻印象。博纳东纳从德维塔、卡尼洛斯与卡蓬那里获知，他们都对治疗晚期乳腺癌的药物组合进行过检测，并且已经发现了一种联合方案可能会产生疗效：环磷酰胺（氮芥的衍生物）、氨甲蝶呤（法伯使用的氨基蝶呤变体）、氟尿嘧啶（DNA合成抑制剂）。研究发现，这种名为CMF的方案具有低毒高效的特点，它可以杀伤那些微小残留病灶，堪称乳腺癌辅助治疗的理想组合。

博纳东纳供职的肿瘤研究所是一家位于米兰的大型癌症中心，他与那里的乳腺外科主任翁贝托·韦罗内西（Umberto Veronesi）交情深厚，他们俩也是唯一一对可以开诚布公的外科与化疗搭档。在卡蓬（当时他正竭尽全力想在美国开展一项类似的试验）的影响下，博纳东纳与韦罗内西提出了一项旨在研究化疗对于早期乳腺癌手术作用的大规模随机试验。幸运的是，他们很快就拿到了NCI临床试验的合同。

其实NCI的研究人员都十分清楚上述试验背后的讽刺意义。由于美国学术界内部就癌症医学的发展方向产生了严重分歧，因此这项最重要的NCI资助项目（细胞毒性化疗试验）居然在对癌症宣战后流落异国他乡。

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1973年夏季，博纳东纳正式启动了这项试验。到了次年初冬，他已经随机招募了将近400位女性患者，其中一半受试者未予治疗（对照组），而另一半受试者使用CMF治疗（试验组）。尽管韦罗内西是此项试验的坚定支持者，但是其他乳腺外科医生依然无动于衷。博纳东纳回忆道：“外科医生不仅是怀疑，他们简直就是敌视，（他们）根本就不想了解。当时整个肿瘤学界并没有几位化疗医生，况且他们在业内也口碑平平。外科医生普遍的态度就是：‘化疗医生只能给晚期患者少许慰藉，而外科医生则可以手到病除……外科医生很少会再次见到他们的患者，我认为他们并不想知道有多少患者因为仅靠手术导致治疗失败。这可是关乎他们名誉的大事。’”[7]

1975年冬季，在一个阴云密布的早晨，博纳东纳飞抵布鲁塞尔参加欧洲肿瘤学家会议，他准备利用这个机会来展示其研究结果。而此时是这项临床试验结束的第二年。博纳东纳在报告中提及，对照组与试验组的疗效差异显著。对照组中有将近一半的患者出现复发，但是接受辅助治疗的试验组中只有1/3的女性出现复发。辅助化疗大约能够让1/6的经治女性患者免受复发的困扰。

由于这个结果远远超出人们的预期，因此整个礼堂都变得鸦雀无声。博纳东纳的演讲已经撼动了传统癌症化疗的领地。直到博纳东纳踏上返回米兰的飞机，与他同航班的其他学者才在距离地面3000米的高空中如梦方醒地纷纷向他提问。

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吉安尼·博纳东纳主持的著名的米兰试验为后人留下了一个亟待解决的问题。如果CMF辅助化疗能够降低早期乳腺癌女性患者的复发率，那么三苯氧胺（科尔团队发现的另外一种抗乳腺癌药物）辅助治疗也可以减少ER阳性乳腺癌女性患者的局部复发吗？玛丽·科尔使用抗雌激素药物治疗早期乳腺癌的直觉是否正确呢？

尽管伯纳德·费舍尔彼时正在忙于其他几项试验，但是他深知自己根本无法回避这个问题。1977年1月，就在科尔关于三苯氧胺治疗转移性乳腺癌的结果发表5年以后，费舍尔招募到了1891位淋巴结转移仅局限于腋窝的ER受体阳性乳腺癌患者。其中一半受试者未予治疗（对照组），而另一半受试者使用三苯氧胺治疗（试验组）。到了1981年，上述两组患者的疗效产生了显著差异。术后接受三苯氧胺辅助治疗的患者的癌症复发率降低了大约50%。研究显示，年龄在50岁以上的患者对于三苯氧胺辅助治疗获益明显，而既往这个年龄段的患者通常会对标准化疗方案产生耐药，并且她们在出现复发后肿瘤也更具侵袭性与转移性。[8]

1985年，也就是在4年之后，当费舍尔重新分析复发与生存的误差曲线时，他发现三苯氧胺的疗效更加引人注目。在500余位（对照组与试验组）年龄超过50岁的女性中，有55例接受三苯氧胺治疗的患者摆脱了复发与死亡。费舍尔采用一种几乎没有任何明显副作用的靶向激素类药物就改变了乳腺癌患者的预后。

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到了20世纪80年代早期，全新的治疗理念已经开始从陈旧的思维定式中脱颖而出。现在，霍尔斯特德治疗早期癌症的梦想终于在辅助治疗的崛起中获得重生。埃尔利希的抗癌“魔弹”也转世为对乳腺癌与前列腺癌的抗激素治疗。

不过上述两种疗法都无法实现完全治愈。辅助治疗与激素治疗通常不能根除癌症。激素治疗可以让患者获得数年甚至数十年的较长时间缓解，而辅助治疗主要是采取了另一种清扫策略来杀伤体内残存的癌细胞。尽管这种方法可以延长生存期，但是许多患者还是会复发。最终，在经过数十年的缓解之后，对于化疗与激素治疗产生耐药的肿瘤会卷土重来，并且彻底颠覆各种干预手段在既往治疗中建立起来的平衡。

虽然这些替代手段并没有实现治愈癌症的目标，但是此类试验奠定了某些癌症生物学与治疗学的重要原则。首先，就像卡普兰在研究霍奇金病时所发现的那样，这些试验再次证实癌症是一大类具有高度异质性的疾病。乳腺癌或前列腺癌不仅表现形式不同，并且生物学行为也大相径庭。这种异质性由基因决定：例如，某些乳腺癌亚型对于激素治疗可以产生应答，另一些亚型则对于激素治疗无动于衷。除此之外，这种异质性也取决于解剖结构：某些肿瘤只局限于乳房本身，另有一些则倾向于转移至远隔器官。

其次，理解异质性对于癌症研究具有深刻意义。正如谚语所云，“知己知彼”，费舍尔与博纳东纳的试验已经证实，人们在尝试治疗癌症之前必须要做到“知己知彼”。例如，博纳东纳的研究取得成功的关键先决条件就是对乳腺癌进行仔细分期：针对早期或晚期乳腺癌患者分别采取不同的治疗手段。费舍尔的秘诀则是将ER阳性与ER阴性肿瘤进行细分：如果不加选择地使用三苯氧胺治疗ER阴性乳腺癌，那么该药很可能因无法使患者获益而被放弃。

这些试验不仅凸显了癌症之间的细微差异，同时还引发了人们对癌症医学的反思。就像NCI所长弗兰克·劳舍尔在1985年所指出的那样：“我们10年前的想法比现在更为天真。我们希望单一药物应用就能使患者获益巨大。现在我们才明白，事情远比我们想象的要复杂得多。虽然人们对此均表示乐观，但是我们不要奢望全垒打。目前人们应该接受一垒或者二垒打的结果。”[9]

然而将癌细胞不分青红皂白一网打尽的隐喻（“相同病因、相同疗法”）依然主宰着肿瘤学界。辅助化疗与激素治疗就像是在战争中宣布停火一样，它们只意味着后续将要发起更猛烈的进攻。通过各种细胞毒性药物使患者置之死地而后生的做法仍然是人们无法抵御的诱惑。当然癌症医学在发展过程中也不惜以放弃尊严、理智或安全为代价。这些狂妄自大的肿瘤学家沉浸在对药效的幻想中，他们从此把患者与学科推向了灾难的边缘。1977年，生物学家詹姆斯·沃森曾就癌症研究的未来发出警告：“由于第一幕的气氛已被破坏，因此没人愿意坚持到剧终。”[10]

但是对于许多已经深陷其中的患者来说，他们几乎别无选择，只能继续将自己的性命交付于此。

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一位患者的女儿曾经直言不讳地跟我说“多多益善”（我也曾委婉地对她提出建议，一些癌症患者需要“适可而止”）。患者是一位肝癌腹腔广泛转移的意大利老年女性。几经辗转，她来到麻省总医院寻求化疗、手术或放疗（如果可能的话，最好三种都用）的帮助。她的英文磕磕巴巴且口音浓重，说话时经常上气不接下气。她的皮肤略微有一些黄染（灰黄色），我很担心如果肿瘤造成胆管完全梗阻，那么胆色素入血后将导致黄疸加重。由于她此前已经被肿瘤折磨得筋疲力尽，因此就连我为她做检查时她也是昏昏欲睡。我请她伸出双臂掌心向前做出停止通行的手势，然后观察她是否出现预示肝功能衰竭的细微震颤。值得庆幸的是，她并没有出现震颤。但是其腹部可以闻及沉闷的腹水声，这可能是恶性细胞腹腔广泛转移所致。

患者的女儿是一位内科医生，她犀利的目光紧张地盯着我做完检查。这感人的一幕反映了人到中年之后母女角色的转换，她正在以母性的本能加倍努力反哺自己的母亲。女儿想要给她的母亲提供最好的照护：最好的医生、最好的病房（能看到灯塔山最美的景色），以及能够用特权与金钱买到的最好、最强、最烈的药物。

然而目前这位老年女性连最温和的药物都无法耐受。虽然她的肝脏功能还没有衰竭，但是也已经接近崩溃的边缘。与此同时，有迹象显示其肾脏功能也只是在勉强维持。我建议尝试某种姑息药物进行治疗，或许这种单药化疗就可以缓解她的症状，而不是采用以治愈为目标的强力方案。

患者的女儿看着我，仿佛认为我疯了一样。最后，她怒目而视，对我说：“我到这里是寻求治疗，不是为了临终关怀。”

我向她承诺会与更多资深医生沟通后再权衡利弊。或许我对这位患者的建议过于武断。不过就在几周之后，我得知患者与她的女儿已经找到另外一位医生就诊，想必是这位同行更容易勉为其难地默许她们的要求。当然我并不了解这位患者后来是死于癌症还是治疗。

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20世纪80年代，肿瘤学界出现了第三种反对之声，其实这种声音已经在癌症研究领域的边缘徘徊了数个世纪。由于各种化疗与手术试验并不能降低晚期癌症患者的死亡率，因此这些束手无策的外科医生与化疗医生开始转而学习（或者说是再学习）照护患者的艺术。

但这是一门有待完善且令人纠结的学科。作为关注症状缓解与慰藉的医学分支，姑息治疗被认为是传统癌症治疗的对立面，尽管从表面上看是对积极治疗的否定，但实际上它是以成功的心态来接受失败。“姑息”（palliate）这个词源自拉丁语“掩盖”（palliare）。例如，缓解疼痛可以被视为掩盖疾病的本质，或者说通过掩盖症状代替治疗疾病。20世纪50年代，一位波士顿外科医生曾经这样描述缓解疼痛的治疗原则：“如果无法使用手术切除来解决病灶本身带来的持续疼痛……那么就只能采用手术阻断感觉通路来实现缓解。”[11]所谓的替代方案依然是没完没了的手术（以毒攻毒）。阿片类止痛药被刻意排除在外。这位医生继续写道：“如果没有采用手术治疗，那么患者将注定会对阿片成瘾，身体每况愈下，甚至导致自杀。”其实这种杞人忧天颇具讽刺意义，因为霍尔斯特德本人在创立根治手术理论期间就已经对可卡因与吗啡成瘾了。

可想而知，这种以重塑终末期癌症患者理智与尊严为中心的运动不可能源自以治疗为中心的美国，其创始人是来自欧洲的塞西莉·桑德斯（Cecily Saunders），她早年曾经做过护士，后来在英国重新经过培训成为医生。20世纪40年代末期，桑德斯在伦敦照护过一位身患晚期癌症的华沙犹太难民。这位男子将毕生积攒的500英镑都赠予了桑德斯，希望能够成为“（她）家中的一扇窗户”[12]。20世纪50年代，当桑德斯小心谨慎地走进伦敦东区那些被遗忘的肿瘤病房时，她才深切地体会到上述遗言的现实意义：她看到许多在痛苦中挣扎的终末期患者不仅毫无尊严，而且甚至得不到最基本的医疗照护，仿佛患者的生命就被限制在没有窗户的病房里。桑德斯发现，这些“绝望”的患者已经成为肿瘤研究的弃儿，她根本无法在抗癌战争中找到任何与之相关的胜利，他们就像没用的伤兵一样被远远抛在脑后。

与其说桑德斯发明了姑息医学，倒不如说是她重振了这门与众不同的学科。（她刻意回避了“姑息照护”的用法。她写道，由于“照护给予的帮助非常有限”，因此永远不会赢得医学界的尊重。[13]）如果肿瘤科医生自身无法为终末期患者提供合理的照护，那么就应该有其他专业人士（精神科医生、麻醉师、老年科医生、理疗师以及神经科医生）发挥作用，帮助患者在毫无痛苦的情况下优雅地逝去。与此同时，她也在想方设法让这些濒临死亡的患者摆脱肿瘤病房的束缚：1967年，她在伦敦创立了圣克里斯托弗临终关怀医院。该机构的宗旨就是照护那些病危与濒死的患者，其名称源自与死亡无关的旅行者守护神。

桑德斯的临终关怀运动在整整10年之后才漂洋过海来到美国，然后开始逐渐渗入那些盲目崇尚传统治疗方法的肿瘤病房。一位病房护士回忆道：“姑息治疗在推广过程中遭遇了极大的阻力，以至于当我们建议放弃无谓的努力转而维护患者尊严时经常会被医生鄙视……医生对于死亡的气息非常敏感。死亡意味着失败或无效，反映出医生的无能、医学的局限，或是肿瘤学的尴尬。”[14]

为患者提供临终关怀照护需要彻底颠覆人们的想象与创造。与那些测试新药与手术方式的试验相比，医学界对于疼痛与镇痛试验的严格要求丝毫没有放松。这些试验不仅推翻了一些称霸疼痛领域的教条，而且促成了一些意料之外的全新理念闪亮登场。例如，阿片制剂被广泛用于抚慰癌症患者，它们并不会导致成瘾、恶化与自杀等事件；相反，此类药物可以缓解焦虑、痛苦与绝望造成的恶性循环。除此之外，新型止吐药的应用极大地改善了化疗患者的生活质量。1974年，耶鲁–纽黑文医院成立了美国第一家临终关怀中心。到了20世纪80年代早期，按照桑德斯模式建立的癌症患者临终关怀机构迅速遍及全球，其中以英国的表现最为突出，截至20世纪80年代末期，已经有将近200家临终关怀中心投入运营。

桑德斯拒绝承认这项事业是在与癌症治疗“唱反调”。她写道：“提供……临终关怀不应被视为某种独立于癌症治疗之外的消极方式。尽管临终关怀出现在癌症治疗骑虎难下的败退阶段，但是其原则在本质上与许多不同层面的照护和治疗完全一致，当然它产生的回报完全不同。”[15]

总而言之，这种也是一种知己知彼的策略。

[1] I would rather be ashes: Jack London, Tales of Adventure (Fayetteville, AR: Hannover House, 1956), vii.

[2] Will you turn me out: Cicely Saunders, Selected Writings, 1958–2004, 1st ed. (Oxford: Oxford University Press, 2006), 71.

[3] at the NCI, Paul Carbone, had launched a trial: Vincent T. DeVita, “Paul Carbone: 1931–2002,” Oncologist 7, no. 2 (2002): 92–93.

[4] “Except for an occasional woman”: Paul Carbone, “Adjuvant Therapy of Breast Cancer 1971–1981,” Breast Cancer Research and Treatment 2 (1985): 75–84.

[5] With his own trial, the NSABP-04: B. Fisher et al., “Comparison of Radical Mastectomy with Alternative Treatments for Primary Breast Cancer. A First Report of Results from a Prospective Randomized Clinical Trial,” Cancer 39 (1977): 2827–39.

[6] In 1972, as the NCI was scouring the nation: G. Bonadonna et al., “Combination Chemotherapy as an Adjuvant Treatment in Operable Breast Cancer,” New England Journal of Medicine 294, no. 8 (1976): 405–10; Vincent T. DeVita Jr. and Edward Chu, “A History of Cancer Chemotherapy,” Cancer Research 68, no. 21 (2008): 8643–53.

[7] “The surgeons were not just skeptical”: Springer, European Oncology Leaders (Berlin, 2005), 159–65.

[8] Fisher’s tamoxifen trial: B. Fisher et al., “Adjuvant Chemotherapy with and with-out Tamoxifen in the Treatment of Primary Breast Cancer: 5-Year Results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Trial,” Journal of Clinical Oncology 4, no. 4 (1986): 459–71.

[9] “We were all more naive a decade ago”: “Some Chemotherapy Fails against Cancer,” New York Times, August 6, 1985.

[10] “We shall so poison the atmosphere of the first act”: James Watson, New York Times,May 6, 1975.

[11] “If there is persistent pain”: J. C. White, “Neurosurgical Treatment of Persistent Pain,” Lancet 2, no. 5 (1950): 161–64.

[12] “a window in [her] home”: Saunders, Selected Writings, xiv.

[13] care, she wrote, “is a soft word”: ibid., 255.

[14] “The resistance to providing palliative care to patients”: Nurse J. N. (name withheld), interview with author, June 2007.

[15] “The provision of … terminal care: Saunders, Selected Writings, 71.