第三十三章 危险因素

亲爱的，你的压力太大了。其实你的身体没有任何问题。我们会给你开点抗抑郁药。[1]

——20世纪60年代，巴里·马歇尔（Barry Marshall）

对于罹患胃炎这种癌前病变女性的诊疗意见

无论是将烟草烟雾归为强致癌物，还是在香烟管控方面（20世纪80年代）所做的持续努力，均可以被视为在癌症预防领域取得的巨大胜利。但是这也凸显了癌症流行病学在方法学上面临的窘境。众所周知，统计学方法自身的特性决定了它对于癌症危险因素的辨别属于描述性分析而不是机械性计数：它们可以描述相关性，但是不能就病因进行判定，同时还要依赖一定程度的知识储备。然而自相矛盾的是，如果使用传统的“病例对照”试验来辨别某种未知的危险因素，那么流行病学家就必须知道想要了解什么问题。多尔与希尔在设计他们经典的病例对照试验与前瞻性研究时，也要依赖数十年（如果算上约翰·希尔的小册子的话，那么这段时间将会长达数个世纪）来有关烟草与癌症之间关系的先验知识。

但是这丝毫不会影响病例对照方法的神奇法力。例如，在20世纪70年代早期，人们通过一系列研究确定了导致间皮瘤（一种致命性的罕见肺部肿瘤）的危险因素。[2]如果将间皮瘤试验中的病例组与对照组进行比较，就可以看出这种癌症在一些职业中呈集中分布：绝缘设备安装工、消防员、造船工人、加热设备操作工以及橄榄石采矿工。就像波特发现阴囊癌与烟囱清扫有关一样，统计学分析很快就证实这种罕见肿瘤的病因与个别接触石棉的职业有关。随后，侵权诉讼与联邦监管的迅速跟进，减少了石棉的职业暴露，从而降低了此类物质导致的间皮瘤发病风险。

1971年，另一项类似的研究确定了一种更为罕见的致癌物，这种名为己烯雌酚的药物是一种合成激素。[3]20世纪50年代，己烯雌酚曾经被广泛用于预防早产（尽管它在这方面的作用尚存在争议）。经过一代人的使用，当医学界开始怀疑女性阴道癌和子宫癌与雌激素暴露有关之时，研究人员才从这些患者的病史里发现了一种非常特殊的现象：上述女性患者并未直接接触过此类化学药物，反倒是她们的母亲有过使用己烯雌酚的经历。出乎意料是，这种致癌物居然能够隔代发挥作用。尽管它没有导致接受己烯雌酚治疗的女性患癌，但她们的女儿在子宫内接触过这种药物之后却成了受害者。

但是如果人们对于此类导致癌症的行为或者暴露一无所知呢？如果人们对于间皮瘤患者的自然病史，或者雌激素与阴道癌之间的联系知之甚少，那么怎么可能去询问患者的职业史，或者他们是否接触过石棉与雌激素呢？又怎么能将致癌物的某些固有属性作为先验条件取代对于癌症患者的统计学分析呢？

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布鲁斯·埃姆斯（Bruce Ames）是加州大学伯克利分校的一位细菌学家。20世纪60年代末期，当埃姆斯从事沙门氏菌突变的研究（一项与上述内容完全无关的课题）时，他恰好需要在实验中对化学致癌物进行测试。[4]与其他细菌一样，沙门氏菌也拥有可以让其在某些特定环境下生长的基因。例如，在仅有半乳糖作为糖源的培养皿中，只有携带“消化”半乳糖基因的细菌才能存活。

埃姆斯注意到这些必需基因的突变可以决定培养皿中的细菌能否生长。通常来说，沙门氏菌菌株只有在基因突变的情况下才能在以半乳糖为糖源的培养基中生长；一旦开始生长，单个细菌就会在培养皿上形成微小的菌落。埃姆斯只需计算菌落形成的数量就可以对任何实验的突变率进行量化。接触A物质的细菌或许可以产生6个这样的菌落，接触B物质的细菌可能产生60个菌落。换句话说，B物质引起基因发生改变的能力是A物质的10倍，或者说B物质导致的突变率是A物质的10倍。

现在，埃姆斯可以通过测试成千上万种化学物质创建一个诱变剂（包括各种增加突变率的化学物质）目录。与此同时，他还在日积月累的过程中取得了重大发现：测试中被列为诱变剂的化合物同样也是致癌物。例如，染料衍生物这种人类已知的强致癌物（在诱变剂目录中名列前茅）可以产生数百个菌落。除此之外，X射线、苯化合物与亚硝基胍衍生物都会导致大鼠与小鼠成瘤。[5]埃姆斯采用的测试方法继承了所有传统研究的精华，他把那些无法观测与量化的指标统统转换为可以观测与量化的结果。时至今日，20世纪20年代杀死镭女郎的隐形X射线终于可以在培养皿上的回复突变菌落中“现身”了。

其实埃姆斯的测试方法与完美相距甚远。并非每种已知的致癌物都会在测试中表现良好：撒在缺陷型沙门氏菌培养皿上的己烯雌酚或石棉并不能让突变细菌大量产生（相比之下，几家参与测试的香烟生产商却发现，烟草烟雾中的化学成分可以导致细菌发生突变，因此它们在惊闻这种阳性结果之后便迅速将其隐匿起来）。[6]虽然埃姆斯试验仍然存在不足之处，但是它为癌症预防提供了重要的理论与实践依据。埃姆斯认为，致癌物具有某种共同且独特的功能特性：它们可以改变基因。不过当时埃姆斯尚无法理解这种现象背后更深层次的原因：为什么导致突变的能力与诱发癌症的作用密切相关呢？然而他已经证实致癌物可以通过简单明了的前瞻性生物学试验进行筛选，人们完全不必再拘泥于回顾性病例对照研究即可发现导致突变的化合物。

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研究显示，化合物并非自然环境中仅存的致癌物，同时埃姆斯试验也不是发现此类物质的唯一手段。20世纪60年代末期，在费城工作的生物学家巴鲁克·布隆伯格（Baruch Blumberg）发现，人类肝炎病毒引起的慢性迁延性炎症也可以导致癌症发生。

20世纪50年代，布隆伯格还在牛津大学生物化学系求学时就对遗传人类学（研究人类种群中的遗传变异的学科）产生了兴趣。[7]20世纪50年代的传统生物人类学主要是对人类解剖标本进行收集、测量与分类。然而布隆伯格想要通过上述方法将人类遗传变异与疾病易感性联系起来。

不过布隆伯格很快就发现阻碍学科发展的问题在于缺乏可供测量或分类的人类基因。20世纪50年代，由于当时的细菌遗传学尚处于起步阶段（即便是DNA的结构与基因的属性在很大程度上也仍未明确），因此观察或分析人类基因根本就是天方夜谭。唯一有据可查的人类遗传学突变线索则来自一次机缘巧合。研究显示，血液中存在一种名为血液抗原的蛋白质，由于家族成员之外的个体差异非常明显，因此这种血液抗原变异与遗传有关。好在这些血液蛋白可以借助相对简单的方法在人群之间进行测试与比较。[8]

于是布隆伯格开始到世界各个偏远地区采集血液标本，他有可能这个月还在非洲的富拉尼（Fulani）给部落成员抽血，下个月又跑到西南欧洲的巴斯克地区与牧羊人打成一片。[9]1964年，布隆伯格在NIH短暂任职之后来到位于费城的癌症研究所（后来改名为福克斯蔡斯癌症中心），准备对已经完成分类的各种血液抗原进行系统性整理，希望能够找出它们与人类疾病的内在联系。[10]这是一种非比寻常的逆向研究方法，仿佛在为填字游戏量身定制单词。

其中一种出现在数位澳大利亚原住民身上的血液抗原引起了布隆伯格的关注，而此类在亚洲与非洲人体内常见的抗原在欧洲与美洲人中非常罕见。[11]布隆伯格怀疑这种抗原是反映家族内部古老遗传因子的基因指纹，因此将其命名为“澳大利亚抗原”，或简称为“澳抗”（Au）。

1966年，布隆伯格的实验室开始对这种来自原住民的抗原进行深入研究。[12]随后他很快就发现了一种奇怪的现象：携带澳抗的个体往往患有慢性肝炎。病理研究证实，这些发炎的肝脏组织表现出反复受损与修复的迹象，也就是肝细胞死亡与代偿性修复和再生同时存在，并且最终导致慢性肝硬化（瘢痕形成、肝脏萎缩与功能衰竭）。

这种古老抗原与肝硬化之间的联系表明肝脏疾病具有遗传易感性，然而想要验证该理论很可能会将布隆伯格引向徒劳无功的漫漫歧途。不过偶然发生的一件事颠覆了上述理论，并且彻底改变了布隆伯格的研究方向。资料显示，实验室的长期随访对象里包括一位来自新泽西州一家精神残疾诊所的年轻患者。起初，这位患者的澳抗检测结果是阴性。但是在1966年夏季进行的一系列血液检查中，他的血清学指标突然变为澳抗阳性，肝功能检查则将其确诊为急性暴发性肝炎。

那么这种“固有”基因是如何突然引起血清转化并导致肝炎发生的呢？毕竟基因不可能随意改变。于是布隆伯格有关遗传变异的完美理论就这样在事实面前灰飞烟灭。他现在终于意识到，澳抗根本不是人类基因中的固有变异。事实上，他很快就发现澳抗既非人类蛋白也非血液抗原，它只是一种漂浮在血液中的病毒蛋白，或者说是感染病毒的标志。这位来自新泽西州的患者正是因为感染了这种微生物才导致澳抗由阴转阳。[13]

现在布隆伯格迅速开始着手分离这种造成感染的病原微生物。到了20世纪70年代早期，在众多合作者的共同努力下，布隆伯格领导的实验室终于纯化出一种新型病毒颗粒，他将其称为乙型肝炎病毒（HBV）。尽管这种病毒的结构非常简单（“近似于圆形……直径大约为42纳米，是感染人类的最小DNA病毒之一”[14]），但是其背后却隐藏着复杂的行为。HBV感染可以导致各种各样的疾病，包括无症状感染、急性肝炎与慢性肝硬化。

当然这种新型人类病毒的发现也在流行病学家中掀起了轩然大波。到了1969年，日本研究人员（随后是布隆伯格的团队）已经发现这种病毒可以通过输血在个体之间传播。[15]如果在输血前使用澳抗作为早期血清生物学标志物进行筛查，那么就可以阻断HBV经血液传播并降低感染这种病毒的风险。

但是不久之后，人们又发现了另外一种与HBV密切相关的疾病：这种起病隐匿的致命性肝癌主要分布于亚洲与非洲的部分地区，它们通常发生于那些布满瘢痕且颜色苍白的肝脏（数十年慢性病毒感染造成的毁损）。[16]当人们采用传统的统计学方法对肝细胞癌患者与对照组进行比较时，就会发现HBV慢性感染与反复发生的肝细胞损伤和修复是明显的危险因素，其发病率大约是未感染HBV对照组的5~10倍。综上所述，HBV就是一种致癌物，这种活性致癌物可以在宿主之间进行传播[17]。

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如今HBV的横空出世让NCI陷入了窘境。众所周知，NCI主导的特殊癌症病毒计划目标明确且资金充足，虽然它们给数以千计的猴子注射了人类癌症提取物，但是没有发现任何一种与癌症相关的病毒。反倒是一位研究澳洲原住民抗原的遗传人类学家发现了某种常见病毒与人类高发癌症之间的关系。当然布隆伯格也敏锐地意识到了NCI窘境与自身成果的交集。为了避免这种纷争，他于1964年非常友好地离开了NIH。布隆伯格跨学科的好奇心动摇了“科研机构中学科分类的界限”[18]，而其中受影响最大的恐怕就是NCI以目标为导向的寻找癌症病毒的计划。对于那些病毒致癌理论的狂热支持者来说，更糟糕的是布隆伯格所发现的病毒本身并非癌症的直接病因。肝细胞中病毒诱发的炎症以及循环往复的受损与修复过程才是致癌的罪魁祸首（沉重打击了病毒直接致癌的观点）[19]。

但是布隆伯格几乎没有时间来考虑这些纷争，他也无意与病毒致癌理论一争高下。作为一名求真务实的科学家，他随即带领团队开始研发HBV疫苗。1979年，布隆伯格的团队已经设计出一种疫苗。[20]就像血液筛查策略一样，尽管这种疫苗并不能改变癌症发生后的进程，但是它能大幅降低未感染者对HBV的易感性。布隆伯格就这样打通了从病因到预防的关键环节。他不仅率先鉴别出此类病毒致癌物，并且还发现了检测与阻断其传播的方法。

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在新发现的“可预防”致癌物中，最奇怪的不是某种病毒或化合物，而是细菌这种细胞生物体。1979年，当布隆伯格的乙肝疫苗开始在美国进行临床试验时，澳大利亚皇家帕斯医院（Royal Perth Hospital）的低年资住院医师巴里·马歇尔与胃肠病学家罗宾·沃伦（Robin Warren）正在调查胃炎的病因。胃炎可能会导致患者罹患胃溃疡与胃癌。

几个世纪以来，胃炎的病因往往被笼统地归咎于精神压力与神经官能症（人们通常使用的“消化不良”一词也指暴躁与脆弱的心理状态）。如果按照这个思路进行扩展的话，那么胃癌就是精神压力导致的肿瘤，本质上相当于盖仑提出的黑胆汁致癌理论的现代翻版。

虽然根据医学常识，任何生物体都不可能在胃腔恶劣的酸性环境中生存，但是沃伦坚信胃炎的真正病因是一种不为人知的细菌。沃伦写道：“自100多年前医学细菌学创立之初起，人们就一直认为细菌不能在胃内生长。当我还在医学院就读时，根本没有人会质疑这条金科玉律。它就像‘地平理论’，是一种‘已知事实’。”[21]

然而沃伦认为胃炎发生与地平理论毫无关系。在检查胃炎或胃溃疡患者的活检标本时，沃伦发现有一层糊状的蓝色物质覆盖在火山口样的胃溃疡底部。当他继续仔细观察这层蓝色物质的时候，沃伦随即注意到其中充满了螺旋形生物体。

难道这是他想象出来的吗？沃伦确信这些生物体就是导致胃炎与胃溃疡的新菌种。但是他无法使用任何培养板、培养皿或培养基分离出这些细菌。由于沃伦不能培养出此类生物体以说服其他同行，因此整个理论（糊状蓝色陌生细菌生长在火山口样的胃溃疡底部）听起来有点科幻小说的味道。

相比之下，巴里·马歇尔对于上述理论则显得比较中立。马歇尔的父母是澳大利亚卡尔古利（Kalgoorlie）的锅炉制造工与护士。作为一名初出茅庐的新手，他在珀斯完成医学培训之后正在寻找适合的研究方向。马歇尔被沃伦的数据深深吸引（尽管对这种幽灵般的未知细菌与胃炎和胃溃疡的关系仍持怀疑态度），于是他开始收集胃溃疡患者病灶表面的刷取物，然后将它们均匀地平铺在培养皿上，希望采用这种方法培养出细菌。不过就像沃伦之前的尝试一样，马歇尔的努力也是一无所获。日复一日，虽然马歇尔的培养皿堆满了细胞培养箱，但是它们在经过几天的检查后就会被成批废弃。

好在天道酬勤：由于1982年复活节那个周末异常忙碌，医院里挤满了等待住院的患者，因此马歇尔忘记了要去检查培养箱里的培养皿。当他后来去检查培养皿的时候，马歇尔发现琼脂上长出了微小的半透明珍珠状菌落。由此可见培养时间的延长对于菌落形成至关重要。这种尾部呈螺旋状的细菌在显微镜下是一种体型微小、生长缓慢且十分脆弱的生物体，并且此前从未有生物学家对于该物种进行过描述。沃伦与马歇尔将其称为“幽门螺旋杆菌”，其中螺旋杆菌反映了它的外观，幽门（pylorus）则源自拉丁语的“守门人”，用来说明其位置靠近胃出口处的幽门瓣。

但是单凭该细菌的存在或是与溃疡的联系还不足以说明它就是胃炎的病因。科赫法则的第三条标准规定，如果想要明确某种生物体与疾病之间具有因果关系，那么它必须能够在进入新宿主后继续传播疾病。马歇尔与沃伦使用内窥镜对接种了幽门螺旋杆菌的猪进行了连续检查。然而实验用猪（这些重达30多千克的实验动物并不配合每周进行的内窥镜检查）没有发生任何溃疡。在人体上检验幽门螺旋杆菌的发病机制与医学伦理原则相悖，那么如何才能证明这种新型未知细菌在感染人类后可以导致胃炎与胃癌呢？[22]

1984年7月，随着他的实验陷入停滞，以及经费申请面临危机，马歇尔决定放手一搏（在自己身上做试验）：“我在试验那天上午没有吃早饭……两小时之后，尼尔·诺克斯（Neil Noakes）从培养板上刮下厚厚一层幽门螺旋杆菌（生长了4天之久），然后将它们溶解在碱性蛋白胨水中（一种用来保持细菌活性的肉汤）。我在此期间一直保持禁食，直到上午10点尼尔递给我一个200毫升的烧杯，里面盛有大约1/4杯的棕色浑浊液体。我一饮而尽，然后继续禁食。我听见胃里咕噜了几声。这是细菌在作祟还是肚子饿了呢？”[23]

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其实马歇尔并非只是“饿了”。在他喝下这种浑浊的细菌培养物几天之内，马歇尔被恶心、呕吐、盗汗与寒战等症状击倒。马歇尔说服了一位同事通过系列活检来记录其胃黏膜的病理改变，而他也随即被诊断为急性活动性胃炎。人们发现这些细菌密集地覆盖他的胃黏膜表面以及火山口样的胃溃疡底部，结果与沃伦在其他患者体内发现的情况完全一致。7月下旬，马歇尔将沃伦作为共同作者向《澳大利亚医学杂志》（Medical Journal of Australia）提交了根据自身经历完成的病例报告。他在文中写道：“一位普通志愿者（已经）咽下了这种细菌的纯培养物。”现在批评人士终于哑口无言了。毫无疑问，幽门螺旋杆菌就是胃炎的病因。

幽门螺旋杆菌与胃炎之间的关系增加了细菌感染与慢性炎症导致胃癌的可能性[24]。事实上，到了20世纪80年代末期，已经有几项流行病学研究把幽门螺旋杆菌诱导的胃炎与胃癌联系起来。与此同时，马歇尔与沃伦针对幽门螺旋杆菌感染也发明出以抗生素（包括在炼金术中曾经被使用过的铋剂）为主的强效联合用药方案[25]。在幽门螺旋杆菌感染高发的日本西海岸进行的随机试验显示，抗生素治疗可以减少胃溃疡与胃炎的发病率。

然而抗生素治疗对于癌症的影响比较复杂。[26]虽然根除年轻患者体内的幽门螺旋杆菌感染可以降低胃癌发病率，但是对于那些罹患慢性胃炎长达数十载的老年患者来说，根除幽门螺旋杆菌感染已经没有什么意义。如果想要让癌症预防手段发挥作用，那么就应该采纳奥尔巴赫的建议：尽早从癌前病变开始进行干预。

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尽管巴里·马歇尔的“试验”（咽下致癌物在自己胃里创建某种癌前病变状态）是一种非常规的极端方式，可是这也反映出癌症流行病学家与日俱增的焦虑和沮丧。随着人们对癌症发生的病因的理解愈加深入，各种强有力的预防手段也相继问世。其实鉴别出致癌物只是向理解病因靠近的第一步。为了制订出行之有效的抗癌策略，我们不仅需要了解致癌物是什么，还要知道致癌物能做什么。

但是这些迥然不同的研究结果（从布隆伯格、埃姆斯到沃伦与马歇尔）无法形成一套能够自圆其说的癌变理论。己烯雌酚、石棉、辐射、肝炎病毒与胃部细菌是如何在不同人群与器官中产生相同病理状态的呢？就像另一位咽下未知毒物的学者所言，致癌物的名单似乎“越来越匪夷所思”。

我们从未在其他疾病中见过像癌症病因这样纷繁复杂的多样性。例如，虽然糖尿病是一种临床表现各异的复杂疾病，但是它在本质上依然是胰岛素信号通路异常的结果。除此之外，破裂的炎性动脉粥样斑块在形成血栓堵塞心脏血管后就会导致冠心病。然而为癌症找到某种统一的发病机制却似乎遥不可及。那么除了细胞分裂调控异常之外，癌症发生还有共同的病理生理学机制吗？

为了回答这个问题，癌症生物学家需要回到癌症的起源，也就是细胞发生恶性转化的第一步（癌症发生）。

[1] You’re under a lot of stress: Transcript of interview with Barry Marshall and an anonymous interviewer, National Health and Medical Research Council archives, Australia.

[2] In the early 1970s, for instance, a series of studies: J. S. Harrington, “Asbestos and Mesothelioma in Man,” Nature 232, no. 5305 (1971): 54–55; P. Enterline, P. DeCoufle, and V. Henderson, “Mortality in Relation to Occupational Exposure in the Asbestos Industry,” Journal of Occupational Medicine 14, no. 12 (1972): 897–903; “Asbestos, the Saver of Lives, Has a Deadly Side,” New York Times, January 21, 1973; “New Rules Urged For Asbestos Risk,” New York Times, October 5, 1975.

[3] In 1971, yet another such study identified: Arthur L. Herbst, Howard Ulfelder, and David C. Poskanzer, New England Journal of Medicine 284, no. 15 (1971): 878–81.

[4] In the late 1960s, a bacteriologist named Bruce Ames: Bruce N. Ames et al., “Carcinogens Are Mutagens: A Simple Test System Combining Liver Homogenates for Activation and Bacteria for Detection,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 70, no. 8 (1973): 2281–85; Bruce N. Ames, “An Improved Bacterial Test System for the Detection and Classification of Mutagens and Carcinogens,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 70, no. 3 (1973): 82–786.

[5] So did X-rays, benzene compounds, and nitrosoguanidine: “Carcinogens as Frameshift Mutagens: Metabolites and Derivatives of 2-Acetylaminofluorene and Other Aromatic Amine Carcinogens,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 69, no. 11 (1972): 3128–32.

[6] Not every known carcinogen scored on the test: For DES, see Ishikawa et al., “Lack of Mutagenicity of Diethylstilbestrol Metabolite and Analog, (±)-Indenestrols A and B, in Bacterial Assays,” Mutation Research/Genetic Toxicology 368, nos. 3–4 (1996): 261–65; for asbestos, see K. Szyba and A. Lange, “Presentation of Benzo(a)pyrene to Microsomal Enzymes by Asbestos Fibers in the Salmonella/Mammalian Microsome Mutagenicity Test,” Environmental Health Perspectives 51 (1983): 337–41.

[7] A biochemistry student at Oxford: Marc A. Shampo and Robert A. Kyle, “Baruch Blumberg—Work on Hepatitis B Virus,” Mayo Clinic Proceedings 78, no. 9 (2003): 1186.

[8] The work of Baruch Blumberg: Baruch S. Blumberg, “Australia Antigen and the Biology of Hepatitis B,” Science 197, no. 4298 (1977): 17–25; Rolf Zetterstöm, “Nobel Prize to Baruch Blumberg for the Discovery of the Aetiology of Hepatitis B,” Acta Paediatrica 97, no. 3 (2008): 384–87; Shampo and Kyle, “Baruch Blumberg,” 1186.

[9] Blumberg began to scour far-flung places: A. C. Allison et al., “Haptoglobin Types in British, Spanish, Basque and Nigerian African Populations,” Nature 181 (1958): 824–25.

[10] In 1964, after a brief tenure at the NIH: Zetterstöm, “Nobel Prize to Baruch Blumberg.”

[11] One blood antigen that intrigued him: Baruch S. Blumberg, Harvey J. Alter, and Sam Visnich, “A ‘New’ Antigen in Leukemia Sera,” Journal of the American Medical Association 191, no. 7 (1965): 541–46.

[12] In 1966, Blumberg’s lab set out to characterize: Baruch S. Blumberg et al., “A Serum Antigen (Australia Antigen) in Down’s Syndrome, Leukemia, and Hepatitis,” Annals of Internal Medicine 66, no. 5 (1967): 924–31.

[13] Au and hepatitis: Blumberg, “Australia Antigen and the Biology of Hepatitis B.”

[14] “roughly circular … about forty-two nanometers”: Baruch Blumberg, Hepatitis B: The Hunt for a Killer Virus (Princeton: Princeton University Press, 2002), 115.

[15] By 1969, Japanese researchers: Baruch S. Blumberg, “Australia Antigen and the Biology of Hepatitis B.”; K. Okochi and S. Murakami, “Observations on Australia Antigen in Japanese,” Vox Sanguinis 15, no. 5 (1968): 374–85.

[16] But another illness soon stood out: Blumberg, Hepatitis B, 155.

[17] 20世纪70年代，哈拉尔德·楚尔·豪森（Harald zur Hausen）发现了另一种病毒，而这种名为HPV的病原体可以导致宫颈癌。接种某种HPV亚型的疫苗可以明显降低女性罹患宫颈癌的风险。——作者注

[18] “discipline-determined rigidity of the constituent institutes”: Ibid., 72.

[19] HBV可以导致非肝硬化肝脏发生癌变。目前这种病毒也被认为具有直接致癌作用。——作者注

[20] By 1979, his group had devised one: Ibid., 134–46.

[21] “Since the early days of medical bacteriology”: J. Robin Warren, “Helicobacter: The Ease and Difficulty of a New Discovery (Nobel Lecture),” ChemMedChem 1, no. 7 (2006): 672–85.

[22] Barry Marshall and Robin Warren’s discovery of ulcer-causing bacteria: J. R. Warren, “Unidentified Curved Bacteria on Gastric Epithelium in Active Chronic Gastritis,” Lancet 321, no. 8336 (1983): 1273–75; Barry J. Marshall and J. Robin Warren, “Unidentified Curved Bacilli in the Stomach of Patients with Gastritis and Peptic Ulceration,” Lancet 323, no. 8390 (1984): 1311–15; Barry Marshall, Helicobacter Pioneers: Firsthand Accounts from the Scientists Who Discovered Helicobacters, 1892–1982 (Hoboken, NJ: Wiley-Blackwell, 2002); Warren, “Helicobacter: The Ease and Difficulty”; Barry J. Marshall, “Heliobacter Connections,” ChemMedChem 1, no. 8 (2006): 783–802.

[23] “On the morning of the experiment”: Marshall, “Heliobacter Connections.”

[24] 幽门螺旋杆菌感染与胃腺癌以及黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等数种癌症有关。——作者注

[25] 马歇尔后来使用这种方案根除了幽门螺旋杆菌感染。——作者注

[26] The effect of antibiotic therapy on cancer: Johannes G. Kusters, Arnoud H. M. van Vliet, and Ernst J. Kuipers, “Pathogenesis of Helicobacter pylori Infection,” Clinical Microbiology Reviews 19, no. 3 (2006): 449–90.