第三十七章 “共同病因”

2005年春季，我们这些肿瘤专科医生面临着人生中的关键时刻。我们即将各奔前程。我们当中有三位将留在医院从事临床研究与照护患者的工作，另有四位将继续在实验室里探索癌症的发病机制，而他们今后参与临床工作的时间将非常有限，每周只会在门诊接触为数不多的患者。

其实在这两条路之间做出选择全凭直觉。我们中的一些人觉得自己天生就适合做医生，其他人则认为他们注定要成为科学家。不过我的志向从做实习医生的第一天起就未曾改变。虽然临床医学的博大精深令人神往，但是我更愿意做一只孜孜不倦的实验小鼠，像夜行动物一样游走于基础癌症生物学领域。我仔细梳理过实验室研究的癌症类型，然后发现自己被白血病深深吸引。我之所以选择了实验室，是因为我的研究课题受到了卡拉的影响，而她的病情已经在我生命中留下了深深的烙印。

尽管我在医院的全职浸入式培训即将结束，但是临床工作中那些惊心动魄的时刻令我记忆犹新。一天深夜，除了餐具叮当作响外，医院周边都陷入了沉寂，外面凝重的气氛预示着大雨将至。当时我们中有七位（现在已经成为好友）正在办公室里给下一批专科医生准备患者交接的名单，没想到劳伦突然开始大声念起她在过去两年专科培训中照护过的逝者名字。劳伦灵机一动，她先是暂停了片刻，随即在每个名字后面加了一句悼词。

虽然这只是一个即兴的追思仪式，但是它在房间里激起了某种共鸣。于是我也加入其中，开始大声喊出那些已经去世的患者的名字，然后再加上一两句话表示敬意。

肯尼斯·阿马尔（Kenneth Armor），62岁，罹患胃癌的内科医生。在最后的日子里，他只希望能与妻子去度个假，或是有时间陪陪他的猫。

奥斯卡·费舍尔（Oscar Fisher），38岁，罹患小细胞肺癌。尽管费舍尔天生就有认知障碍，但是他依然是母亲最宠爱的孩子。费舍尔去世之后，母亲将念珠缠在他的指间。

当晚我对着这份名单独自坐在办公室里，追忆着他们的名字与容颜直至深夜。我们应该如何缅怀患者呢？我已经把这些患者视为无话不说的良师益友，似乎他们就是来自另一个大家庭的成员。我肃立在办公桌旁，仿佛是在参加一场葬礼。我在心潮澎湃之余感到双耳发烫、热泪盈眶。我环顾着房间里那些空荡荡的桌子，回想着我们七个人在过去两年间发生的巨变。精明能干的埃里克曾经自以为是、野心勃勃，如今他变得谦虚谨慎、内敛深沉。埃德温在刚来的第一个月还保持着乐观向上的情绪，可是他现在却总在公开谈论着辞职与消极的话题。有机化学家里克对临床医学非常痴迷，他正在纠结自己是否还要再回到实验室。除此之外，谨言慎行的劳伦则通过玩笑让晦涩的肿瘤评估变得生动。其实与癌症邂逅已经使我们失去了棱角，仿佛流水反复冲刷磨砺的岩石。

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几天之后，我在输液室遇到了卡拉，她正在与护士们闲聊，就好像是老友重逢，而我从远处几乎没认出她来。我还记得卡拉第一次到医院时面色苍白的样子，不过现在她的脸庞已经多了几分红润，反复输液在其双臂造成的瘀斑也不见踪影。孩子们恢复了正常生活，丈夫重返了工作岗位，母亲也回到了位于佛罗里达的家中。如今卡拉的生活已经接近正常。她告诉我，女儿偶尔会从噩梦中哭醒。当我问及她出现这种情况是否与这一年的病痛折磨有关之时，她果断地摇摇头说：“不。她只是害怕那些隐藏在黑暗中的恶魔。”

虽然卡拉从最早确诊到现在已经过了1年多，但是她还在服用6–巯基嘌呤与氨甲蝶呤（伯奇纳尔与法伯使用的药物）来阻止任何残余的癌细胞生长。只要想起病情危重的日子，她就会厌恶得浑身发抖。不过卡拉的身体已经开始趋于正常并且走向痊愈，而她体内的恶魔也像那些陈旧的瘀斑一样正在逐渐消失。

实验室传回的血细胞计数结果显示完全正常，说明卡拉的病情得到了有效缓解。虽然这个消息让我既惊讶又兴奋，但是我在告诉她的时候还是十分谨慎，尽量表现得不动声色。与所有的患者一样，卡拉对于过分热情会疑心很重：如果医生为了一点小小的胜利就欢呼雀跃，那么他很可能是在为最终的失败埋下伏笔。但是这次卡拉没有任何怀疑的理由。我告诉她血细胞计数结果看起来非常理想，今天不用再做其他检查了。卡拉十分清楚，对于白血病患者来说，没有消息就是最好的结果。

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那天晚上，我在完成记录之后回到实验室，眼前依旧是一片忙碌的景象。博士后与研究生在显微镜和离心机之间来回穿梭。尽管偶尔可以辨别出几个医学词汇与短语，但是实验室语言与医学术语并没有什么交集，而这就像到邻国旅行遇到的情况一样，言谈举止相似的人们操着不同的方言：

“采用PCR检测白血病细胞应该出现这种条带。”

“你跑胶（琼脂糖凝胶电泳）的条件是什么？”

“4%的琼脂糖。”

“RNA是在离心过程中降解的吗？”

我从培养箱里拿出一板细胞。培养板上共有384个微孔，其大小几乎容不下两颗米粒。我在每个微孔里置入200个人类白血病细胞，然后从一大类未经检测的化学品中选出一种加入微孔。作为平行试验，我将另一块“相同”的细胞培养板（其中含有200个正常人类造血干细胞，每个微孔里也加入了同样的化学品）设为对照。

自动显微相机每天会对两块培养板里的全部微孔进行定时拍摄，电脑程序会计算出白血病细胞与正常干细胞的数量。其实该试验的目的是寻找某种可以杀伤白血病细胞而不危害正常干细胞的化学品（针对白血病的特异性靶向治疗）。

我从一个微孔中吸出几微升含有白血病细胞的液体置于显微镜下观察。这些肿胀的细胞看上去非常奇怪，表现为细胞核体积增大以及细胞质边缘变薄，而这意味着整个细胞正在疯狂地进行病理性分裂。我在实验室中使用的这些细胞源自NCI，他们在培养与研究白血病细胞领域已经耕耘了将近30年。当然这种持续增殖的癌细胞就是此类疾病的狰狞写照。

从理论上来讲，这些细胞已经具备了永生化的特点，而它们原来的主人已经逝去30年了。

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其实早在1858年，菲尔绍就发现了这种增殖的力量。[1]当他在显微镜下观察癌症标本时，菲尔绍突然意识到癌症就是细胞增生、分化异常以及病理性生长的结果。然而尽管菲尔绍发现并描述了核心问题，但是他依然无法解释导致癌变的病因。菲尔绍认为炎症（机体对于损害做出的反应，通常表现为红、肿以及免疫系统激活）可以促进细胞增殖并导致恶性细胞生长。这种想法几乎切中要害，慢性炎症在长期作用数十年后的确可以诱发癌变（例如慢性肝炎病毒可以导致肝癌），不过他还是没能抓住问题的本质。研究显示，虽然损伤导致的炎症反应会促使细胞发生分裂，可这种细胞分裂只是对于某种外部因素（例如细菌或是伤口）的反应。其实癌细胞是在内部信号的作用下获得的自主性增殖的能力。菲尔绍将癌症的病因归结为细胞周围的生理环境异常，但是他并未意识到真正的问题就出在癌细胞身上。

华尔瑟·弗莱明（Walther Flemming）是一位生物学家，他所在的布拉格位于柏林（菲尔绍实验室所在地）以南200英里处。弗莱明希望能够揭示细胞异常分裂的原因，但是他采用的研究对象是蝾螈卵，而不是人类细胞。[2]为了理解细胞分裂的机制，弗莱明必须描绘出细胞的内部结构。于是他在1879年通过苯胺对正在分裂的蝾螈细胞进行了染色，而保罗·埃尔利希就曾经使用过这种用途广泛的化学染料。染色结果证实了细胞核深处存在一种蓝色丝状物质，它会在细胞分裂前浓缩变亮成为一种天蓝色的阴影。随后弗莱明将这种蓝染的物质命名为染色体。他意识到每个物种的细胞都有不同数量的染色体（人类有46条，蝾螈有14条）。染色体在细胞分裂过程中经过复制后被平均分配到两个子细胞中，这样就可以使染色体的数量在细胞分裂、代际相传时保持恒定。但是弗莱明并未发现细胞中这些神秘的蓝色“小体”具有什么其他功能。

如果弗莱明将研究对象从蝾螈卵转换为菲尔绍关注的人体标本，那么他很可能会在理解癌细胞的发病机制上实现重要的理论飞跃。最终，曾经担任菲尔绍助手的戴维·保罗·冯·汉瑟曼（David Paul von Hansemann）在弗莱明与菲尔绍的基础上打通了彼此之间的逻辑关系。[3]当冯·汉瑟曼在显微镜下观察被苯胺染色的癌细胞时，他注意到弗莱明发现的染色体在癌细胞中明显异常。这些细胞中的染色体表现为分离、磨损与混乱，而它们在经过断裂重接后可以形成三倍体与四倍体。

由于许多科学家还继续在癌细胞内寻找寄生物（某些病理学家对贝内特的自发化脓理论依然念念不忘），因此冯·汉瑟曼的观察结果具有深远的意义。冯·汉瑟曼指出，真正的问题就源自癌细胞内部这些小体的结构，也就是癌细胞内部的染色体。

然而这种现象到底是原因还是结果呢？究竟是癌症改变了染色体结构，还是染色体改变诱发了癌症呢？由于冯·汉瑟曼已经注意到染色体改变与癌症之间存在关联，因此他现在要做的就是通过某种实验找到二者的因果关系。

最终这个缺失的环节在菲尔绍曾经的助手西奥多·波弗利（Theodor Boveri）的实验室里得到了验证。与研究蝾螈细胞的弗莱明一样，波弗利也选择了简单生物中的简单细胞作为试验对象（他在那不勒斯附近被海风吹拂的沙滩上采集到的海胆卵）。就像动物王国中大部分的卵子一样，海胆卵也遵循严格的单配制：只要有精子进入卵子，那么卵子就会瞬间产生某种屏障阻止其他精子进入。受精过程完成后，受精卵开始分裂，先是一分为二，再二分为四，而染色体每次复制后都会平均分配到两个子细胞中。为了理解正常的染色体分离机制，波弗利设计了一种非自然状态的试验来阻止海胆卵与单个精子结合。[4]他先采用化学物质去除卵子的外膜，然后强行让卵子与两个精子受精。

波弗利发现这种多重受精会使染色体的复制发生混乱。卵子与两个精子结合后会产生三倍体（受精卵中含有三组染色体），从而导致染色体在细胞分裂时无法平均分配。由于受精卵的染色体不能在子细胞中得到合理分配，因此海胆细胞内部陷入了空前的混乱。其中只有极少部分携带有36条染色体组合的海胆能够正常发育，而那些染色体组合异常的细胞将停止发育（分化）并出现死亡。波弗利据此得出结论，染色体必定携带有控制细胞正常发育和生长的关键信息。

除此之外，这个结论也让波弗利对于癌细胞的发生机制做出了某种大胆（或许有些牵强）的推测。由于癌细胞中的染色体出现了非常明显的畸变，因此波弗利认为这些染色体异常可能就是癌症病理性生长的根源。

波弗利发现自己重新回到了盖仑的理论（这种传统观念认为所有癌症均源自某种共性的异常），于是他将其称为“癌症的共同病因”[5]。他写道，癌症并不是什么“不同疾病的非自然组合”[6]。与之相反，所有癌症背后都隐藏着某种共同的特征，而这种整齐划一的异常均源自染色体的畸变，也就是说此类问题就出在癌细胞的内部。尽管波弗利无法从更深层次上理解这种内部异常的本质，但是导致癌症发生的“共同病因”就隐藏在这种乱象之中，其根本问题与蓝色染色体的畸变有关（与黑胆汁没有任何关系）。

1914年，波弗利在一本印刷精美的科学手册上发表了《关于恶性肿瘤的起源》（“Concerning the Origin of Malignant Tumors”）一文，阐述了染色体异常致癌理论。尽管他通过事实、想象与猜测将海胆和恶性肿瘤发生联系在一起，但是其理论还是遇到了一个出乎意料的问题，或者说是一个无法自圆其说的事实。1910年，就在波弗利公开发表其理论前4年，供职于洛克菲勒研究所的佩顿·劳斯已经证实病毒可以导致鸡发生肉瘤，而这种病毒随后被命名为“劳斯肉瘤病毒”或者“RSV”。[7]

不过这个问题的关键在于：病毒（劳斯）与染色体（波弗利）致癌理论存在自相矛盾之处。众所周知，病毒是一种入侵细胞的外部病原体，而染色体是一种位于细胞深处的内部结构，因此这两种截然相反的事物不可能作为相同疾病的“共同病因”，内部结构（染色体）与外部病原体（病毒）怎么可能都导致癌症发生呢？

虽然上述两种理论均缺乏有力的证据，但是病毒致癌的说法似乎更令人信服。1898年，当体积微小的病毒首次作为植物致病微生物被分离出来，医学界就逐渐发现它可以引发许多动物与人类疾病。1909年，也就是劳斯分离出致癌病毒的前一年，卡尔·兰德斯坦纳（Karl Landsteiner）发现脊髓灰质炎与某种病毒有关。[8]到了20世纪20年代早期，学者们已经在实验室分离并培养出引发牛痘与人类疱疹感染的病毒，而这些结果也进一步确认了病毒和人类与动物疾病之间存在关联。

毫无疑问，人们对于病因的执着追求反映了渴望实现治愈的心声。如果致病因子具备外源性与传染性的特征，那么医学界就很有可能找到治愈癌症的手段。由于詹纳已经证实接种牛痘疫苗可以预防致命的天花，因此劳斯发现的致癌病毒（尽管只局限在鸡身上）也立刻引发了人们对于肿瘤疫苗的憧憬。相比之下，波弗利的染色体致癌理论（癌症源自某种隐藏在丝状染色体中的神秘病因）既缺乏实验证据又没有治愈希望。

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20世纪早期，当人们还在为癌症的发病机制（病毒抑或染色体）摇摆不定时，生物学界对于正常细胞的认知已经发生了天翻地覆的转变。作为播下这场革命种子的先驱，格雷戈·孟德尔只是一位隐居在奥地利布尔诺修道院的神职人员（他是个近视眼），平日里以种植豌豆作为业余爱好。19世纪60年代早期，独自工作的孟德尔发现纯系植物的某些性状会表现为代际相传，例如豌豆花的颜色、种子的形状以及植株的高度。[9]当孟德尔使用小镊子把矮茎与高茎，或者蓝花与绿花植株进行杂交后，他在无意间发现了一个令人吃惊的现象。矮茎与高茎植株杂交后产生了高茎植株（不是中间高度的植株），而皱粒豌豆与圆粒豌豆杂交后只会得到皱粒豌豆。

孟德尔的豌豆杂交实验意义十分深远：他提出遗传性状是由某些独立且不可分割的微粒所决定的。生物体通过这些信息微粒将“指令”从某个细胞传递给其子代。

虽然孟德尔可以通过描述的方式来想象这些特征或属性（例如代际相传的颜色、质地或高度），但是他不能看到或理解这种信息在植株之间代际相传的规律。由于那台原始的光学显微镜无法深入细胞的内部，因此孟德尔也没有能力去揭示遗传背后的奥秘。他甚至没有给这种遗传单位起个名字。直到数十年之后的1909年，植物学家才将其命名为“基因”。[10]然而上述称谓只是停留在字面，它对于基因的结构或功能没有任何解释。孟德尔的研究给生物学界留下了长达半个世纪的悬疑：基因这种遗传微粒究竟是以何种生理或物理形式在细胞中进行传递的呢？

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1910年，位于纽约的哥伦比亚大学的胚胎学家托马斯·亨特·摩尔根（Thomas Hunt Morgan）终于破解了这个迷局。[11]与孟德尔一样，摩尔根也是一位执着的繁育者，只不过他的研究对象是果蝇。摩尔根的蝇室位于哥伦比亚大学校园一个偏远的角落里，他在此处用腐烂的香蕉饲养了成千上万的果蝇。摩尔根发现，某些可遗传的性状在果蝇中也会以不可分割的方式代际相传，例如父本或母本决定了子代眼睛的颜色与翅膀的形状而不会出现混合。

接下来，摩尔根又开始了另外一项研究。他观察到一种偶然出现的罕见性状——白眼与果蝇的性别密切相关，即白眼性状只出现在雄性果蝇中。既然“雄性”这种性别遗传与染色体有关，那么基因应该位于染色体（弗莱明在30年前鉴别出的丝状结构）上。实际上，弗莱明早期从观察染色体属性中获取的众多结果令摩尔根受益匪浅。研究显示，携带有基因的染色体在细胞分裂过程中被复制，从而使这些遗传信息在细胞或生物体中进行传递。由于染色体异常导致了海胆的生长发育异常，因此基因异常必定是功能紊乱的罪魁祸首。1915年，摩尔根针对孟德尔的遗传理论提出了一个重要观点：基因就位于染色体上。基因通过细胞分裂过程中染色体的传递实现了向子细胞的转移。

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此外，来自纽约洛克菲勒大学的细菌生物学家奥斯瓦尔德·埃弗里（Oswald Avery）对基因概念提出了第三种解释。[12]众所周知，孟德尔发现了基因可以代际相传，摩尔根证实了基因由染色体携带。1926年，埃弗里发现基因在某些类型的细菌中可以在两种生物体（邻近细菌）之间横向传递。即便细菌已经死亡，但是失活的细菌（只是某种化学物质的混合物）依然可以将遗传信息传递给活菌，这意味着细菌体内某种失活的化学物质负责运送基因。埃弗里将经过高温灭活的细菌化学成分进行分离，然后逐一进行检测以了解其传递基因的能力。1944年，埃弗里与同事宣布，脱氧核糖核酸（或称DNA）这种化学物质就是基因的携带者。科学家们此前认为DNA只是一种没有实际功能的细胞填充物，而这种曾被生物学家马克斯·德尔布吕克（Max Delbrück）不屑地称为“愚蠢的分子”的物质居然是细胞间遗传信息的主要传递者，甚至可以说它是整个化学世界中功能最为强大的分子。

到了20世纪40年代中期，也就是在生物学家创造出“基因”这个名词30年之后，基因的分子属性才逐渐变得清晰起来。从功能上来讲，基因就是一种在细胞内或代际携带生物性状的遗传单位。从形态上而论，基因在细胞内部以染色体的形式存在。从组成上来看，基因由脱氧核糖核酸组成。

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但是基因毕竟只是携带信息的载体。人们亟须对于其功能、形态与组成进行深入了解：遗传信息如何在细胞内部实现表达？基因做了什么，它是怎样做的？

为了回答这些问题，托马斯·摩尔根的学生乔治·比德尔（George Beadle）将研究对象从果蝇转移到黏液菌这种更为原始的生物上。[13]比德尔与来自加利福尼亚州斯坦福大学的生物化学家爱德华·塔特姆（Edward Tatum）联手发现了基因携带有合成蛋白质的指令，而这种结构复杂的多聚大分子恰恰是执行细胞功能的主力军。

20世纪40年代，研究人员发现细胞的大部分功能均由蛋白质执行。它们通过形成具有催化作用的酶来使那些对细胞生死至关重要的生化反应加速。作为其他蛋白质或分子的受体，蛋白质可以在细胞间传递信号。它们可以生成细胞的结构组件，例如可以使细胞以某种特定空间构象存在的分子支架。此外，它们也可以对其他蛋白质进行调控，从而在细胞内形成微小的回路来调整细胞的生命周期。

比德尔与塔特姆发现基因的作用在于为蛋白质合成提供蓝图。蛋白质是实现基因功能的具体产物，它就像是按照基因指令建造的机器。但是基因并不能直接合成蛋白质。20世纪50年代末期，来自巴黎的雅克·莫诺与弗朗索瓦·雅各布（Francois Jacob）、加州理工学院的西德尼·布伦纳（Sydney Brenner）与马修·梅塞尔森（Matthew Meselson）以及剑桥的弗朗西斯·克里克（Francis Crick）发现从基因合成蛋白质需要某种携带信息的中间体，也就是名为核糖核酸（RNA）的分子。

RNA相当于基因蓝图的工作拷贝。基因只有通过RNA才能够被翻译成为蛋白质。这种基因中间体的RNA拷贝携带有该基因的信息。遗传信息在细胞间进行传递时涉及一系列既彼此独立又相互配合的步骤。首先，位于染色体上的基因在细胞分裂时被复制并传递到子细胞。然后，基因以DNA的形式被转录为RNA拷贝。最后，这种RNA信息被翻译成蛋白质。作为遗传信息的终极产物，蛋白质执行基因编码的功能。

现在我们可以通过孟德尔与摩尔根的案例来阐明细胞信息传递的过程。之所以红眼果蝇具有明亮的红宝石色眼睛，是因为其基因上携带有合成红色素蛋白质的信息。每次细胞分裂都将生成该基因的拷贝，于是它就会从果蝇体内转移到卵细胞，然后再进入子代果蝇的细胞内。在子代果蝇的眼细胞中，这种基因实现“解码”，也就是转录为RNA中间体信息。接下来，RNA信息将指导眼细胞合成红色素蛋白质，并且繁育出下一代红眼果蝇。由此可见，对这种信息流的任何干扰都可能破坏红眼性状的传递，从而产生白眼果蝇。

研究发现，这种遗传信息的单向流动（DNA→RNA→蛋白质）普遍存在于各种生物体（细菌、黏液菌、果蝇以及人类）内。20世纪50年代中期，生物学家将其命名为分子生物学的“中心法则”。[14]

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尽管生物学发现的辉煌时代（从19世纪60年代孟德尔发现基因到20世纪50年代莫诺鉴定基因RNA拷贝）照亮了正常细胞的内部运行机制，但是它对于癌细胞或癌症发生的原理乏善可陈，不过其中也有两个令学术界感到振奋的案例。

第一个案例来自对人类疾病的研究。早在19世纪，医生们就已经注意到某些类型的癌症（例如乳腺癌与卵巢癌）具有家族史。其实单凭这点并不能证实遗传因素就是罪魁祸首：家族成员之间所共有的不仅是基因，还包括习惯、病毒、食物、化学品暴露以及神经症行为，并且所有这些因素在当时都曾经被视为致癌元凶。但是偶尔人们也会遇到家族史非常突出的病例，以至于遗传因素（进而联想到与基因的关系）的作用根本不容忽视。1872年，在里约执业的巴西眼科医生希拉里奥·德·戈维亚（Hilário de Gouvêa）给一位患有视网膜母细胞瘤（一种罕见的眼部恶性肿瘤）的年轻男孩做了眼球摘除术。[15]这位男孩在康复之后逐渐长大成人，并且娶了一位没有癌症家族史的女子，可是这对夫妻却有两位女儿因患双侧视网膜母细胞瘤（与父亲所患疾病相同）去世。于是德·戈维亚将其作为疑难病例进行了报道。虽然他并不懂得使用遗传学语言进行描述，但是对于后续的观察者来说，该病例预示着某种“存在”于基因中的遗传因子就是致癌元凶。由于此类病例极其罕见，因此很难通过实验来验证假设，而德·戈维亚的报道也没有受到任何重视。

上述来自巴西的怪病被报道数十年之后，科学家们围绕癌症病因的努力再次与成功失之交臂。20世纪头10年，哥伦比亚大学的果蝇遗传学家托马斯·亨特·摩尔根注意到蝇群中偶尔会出现果蝇突变体。在生物学上，突变体被定义为与野生型不同的生物体。他发现翅膀形态正常的大群果蝇中偶尔也会产生翅膀粗糙或缺刻的“怪物”。摩尔根意识到这些突变是基因发生改变的结果，并且它们还可以在生物体中代际传递。

但究竟是什么导致了突变呢？1928年，摩尔根的学生赫尔曼·约瑟夫·穆勒（Hermann Joseph Muller）发现X射线能够极大地提高果蝇突变率。[16]在哥伦比亚大学，摩尔根只是通过自然繁殖来培养果蝇突变体，（当DNA在细胞分裂期间进行复制时，复制错误偶尔会导致基因发生突变。）然而穆勒发现自己可以加速这些事件的发生。只要采用X射线照射果蝇，他就能够在数月内获得成百上千的突变体，远超摩尔根与其同事将近20年大规模培养所发现的数量。

X射线与突变之间的关系几乎让摩尔根与穆勒接近了癌症发生的真相。众所周知，辐射可以引发癌症（玛丽·居里的白血病与镭表工人的舌癌）。既然X射线可以引起果蝇基因突变，那么癌症是一种突变导致的疾病吗？既然突变源自基因发生改变，那么基因改变是癌症的“共同病因”吗？

如果摩尔根与穆勒这对师生能够凝心聚力发挥其聪明才智，那么他们很有可能早就破解了这个迷局，并且发现了突变与恶性肿瘤之间的本质联系。可惜这两位曾经志同道合的战友却沦落为势不两立的对手。年长的摩尔根不仅脾气暴躁，而且固执己见，他完全拒绝接受穆勒提出的突变理论（摩尔根认为这是一种主观臆测的结果）。与之相反，敏感多疑的穆勒觉得摩尔根只是想剽窃并占有其成果。1932年，当穆勒把实验室搬到了得克萨斯州之后，他走到附近的树林里吞下了一把安眠药企图自杀。虽然穆勒经过这次磨难后活了下来，他却饱受焦虑与抑郁的困扰，并且影响了其以后的学术成就。

反之，摩尔根对通过果蝇研究来揭示人类疾病的想法始终持悲观态度。1933年，摩尔根因为在果蝇遗传学领域做出的贡献被授予诺贝尔生理学或医学奖（1946年，穆勒凭借其成果独享了诺贝尔奖）。但是摩尔根却谦卑地认为其成果与医学没有什么关系：“根据我的理解，遗传学在医学领域的最大贡献就是某种思维方式的转变。”他认为医学与遗传学在遥远的未来可能会产生交集。摩尔根推测：“医生可能会请他的遗传学家朋友前来会诊。”[17]

但是对20世纪40年代的肿瘤学家来说，这种所谓的遗传学“会诊”根本遥不可及。从波弗利的时代开始，学术界寻觅癌症发生内在遗传因素的工作就已经停滞不前。尽管人们可以从癌组织的细胞中观察到病理性有丝分裂，但是遗传学家与胚胎学家依然无法解释以下关键问题：是什么突然导致有丝分裂从精准调控陷入一片狼藉呢？

其实从更深层次来看，遭受挫折的只是某种生物学的想象力。无论是波弗利的思维迅速从海胆跳跃至癌症，还是摩尔根的研究对象由豌豆转变为果蝇，其部分原因在于生物学本身就是反映生物体动态变化的过程，而从生物界中寻觅这种系统性的细胞蓝图也是该学科的使命。但是要将这种蓝图引入人类疾病研究领域是一件颇具挑战性的任务。虽然摩尔根在哥伦比亚大学收集到大量果蝇突变体，但是它们与真正的人类疾病没有任何相似之处。因此肿瘤科医生邀请“遗传学家朋友”来帮助理解癌症病理生理机制的说法显得非常可笑。

直到20世纪70年代，癌症研究学者才重新拾起基因与突变的语言。然而这条寻觅癌症真正“共同”病因的回归之路也许要花费50年才能走出新型生物学的迷局。

[1] As early as 1858: Rudolf Virchow, Lecture XX, Cellular Pathology as Based upon Physiological and Pathological Histology, trans. Frank Chance (London: Churchill, 1860). The passage on irritation appears on page 488 of the translated version: “A pathological tumor in man forms … where any pathological irritation occurs … all of them depend upon a proliferation of cells.”

[2] Walther Flemming, a biologist working in Prague: Neidhard Paweletz, “Walther Flemming: Pioneer of Mitosis Research,” Nature Reviews Molecular Cell Biology 2 (2001): 72–75.

[3] It was Virchow’s former assistant David Paul von Hansemann: Leon P. Bignold, Brian L. D. Coghlan, and Hubertus P. A. Jersmann, eds., Contributions to Oncology: Context, Comments and Translations (Basel: Birkhauser Verlag, 2007), 83–90.

[4] Boveri devised a highly unnatural experiment: Theodor Boveri, Concerning the Origin of Malignant Tumours by Theodor Boveri, translated and annotated by Henry Harris (New York: Cold Spring Harbor Press, 2006). This is a reprint and new translation of the original text.

[5] “unitary cause of carcinoma”: Ibid., 56.

[6] not “an unnatural group of different maladies”: Ibid., 56.

[7] In 1910, four years before Boveri had published his theory: Peyton Rous, “A Transmissible Avian Neoplasm (Sarcoma of the Common Fowl),” Journal of Experimental Medicine12, no. 5 (1910): 696–705; Peyton Rous, “A Sarcoma of the Fowl Transmissible by an Agent Separable from the Tumor Cells,” Journal of Experimental Medicine 13, no. 4 (1911): 397–411.

[8] In 1909, a year before: Karl Landsteiner et al., “La transmission de la paralysie infan-tile aux singes,” Compt. Rend. Soc. Biologie 67 (1909).

[9] In the early 1860s, working alone: Gregor Mendel, “Versuche über Plfanzenhybriden,” Verhandlungen des Naturforschenden Vereines in Brünn. IV für das Jahr 1865,Abhandlungen (1866): 3–47. English translation available at http://www.esp.org/foundations/genetics/classical/gm-65.pdf (accessed January 2, 2010). Also see Robin Marantz Henig, The Monk in the Garden: The Lost and Found Genius of Gregor Mendel, the Father of Genetics (Boston: Mariner Books, 2001), 142.

[10] decades later, in 1909, botanists: Wilhelm Ludwig Johannsen, Elemente der Exakten Erblichkeitlehre (1913), http://caliban.mpiz-koeln.mpg.de/johannsen/elemente/index.html (accessed January 2, 2010).

[11] In 1910, Thomas Hunt Morgan: See T. H. Morgan, “Chromosomes and Heredity,” American Naturalist 44 (1910): 449–96. Also see Muriel Lederman, “Research Note: Genes on Chromosomes: the Conversion of Thomas Hunt Morgan,” Journal of the History of Biology 22, no. 1 (1989): 163–76.

[12] The third vision of the “gene”: Oswald T. Avery et al., “Studies on the Chemical Nature of the Substance Inducing Transformation of Pneumococcal Types: Induction of Transformation by a Deoxyribonucleic Acid Fraction Isolated from Pneumococcus Type III,” Journal of Experimental Medicine 79 (1944): 137–58.

[13] George Beadle, Thomas Morgan’s student: See George Beadle, “Genes and Chemical Reactions in Neurospora,” Nobel Lectures, Physiology or Medicine, 1942–1962 (Amsterdam: Elsevier Publishing Company, 1964), 587–99.

[14] In the mid-1950s, biologists termed: See for instance Francis Crick, “Ideas on Protein Synthesis,” October 1956, Francis Crick Papers, National Library of Medicine. Crick’s statement of the central dogma proposed that RNA could be back converted as a spe-cial case, but that proteins could never be back converted into DNA or RNA. Reverse transcription was thus left as a possibility.

[15] In 1872, Hilário de Gouvêa: A. N. Monteiro and R. Waizbort, “The Accidental Cancer Geneticist: Hilário de Gouvêa and Hereditary Retinoblastoma,” Cancer Biology and Therapy 6, no. 5 (2007): 811–13.

[16] In 1928, Hermann Joseph Muller: See Hermann Muller, “The Production of Mutations,” Nobel Lectures, Physiology or Medicine, 1942–1962 (Amsterdam: Elsevier Publishing Company, 1964).

[17] “the doctor may then want to call in his geneticist friends for consultation!”: Thomas Morgan, “The Relation of Genetics to Physiology and Medicine,” Nobel Lectures, Physiology or Medicine 1922–1941 (Amsterdam: Elsevier Publishing Company, 1965).