第四十四章 旧病新药

没人能在帕特洛克罗斯的悲剧中幸免，

即便是近乎神祇的阿喀琉斯也不例外[1]。

帕特洛克罗斯很像他；他们身着相同的铠甲。[2]

——路易丝·格吕克（Louise Glück）

目前医学界还没有开发出完美的治疗方案。我们之所以会支持针对肿瘤生物学开展各种基础研究，是因为我们中的大多数人都将细胞毒性化疗排除在外。尽管如此……我们仍将尽己所能做到极致。[3]

——布鲁斯·凯伯纳致信罗斯·库什纳

传说中，阿喀琉斯在出生后被母亲拎着双足浸入冥河，他的身体在触到黑水后就变得刀枪不入，唯有没浸到水中的脚踝部分除外。最终，他在特洛伊战争中被一箭射中脚踝丧命。

20世纪80年代之前，癌症治疗手段主要是围绕癌细胞的两类基本弱点展开。第一，大多数癌症在出现广泛转移前均源自局部病变。因此手术与放疗可以针对上述弱点发挥作用。如果能够在癌细胞转移前切除局部生长的肿瘤，或者利用X射线在局部爆发出的能量来烧灼癌细胞，那么手术与放疗就有希望将体内的肿瘤彻底清除。

第二，某些癌细胞具有生长迅速的弱点[4]。其实20世纪80年代之前发现的大多数化疗药物都针对的是第二类弱点。其中，叶酸拮抗剂（例如法伯的氨基蝶呤）可以通过干扰叶酸代谢使细胞缺乏分裂必备的某种关键养分。氮芥和顺铂在与DNA发生化学反应后将导致受损细胞无法复制基因并终止分裂。长春新碱（长春花毒）则具有阻挠细胞构建分裂所需“分子脚手架”的能力。

不过这两类传统癌症治疗手段的致命问题（肿瘤局部生长与细胞快速分裂）就是只能选择一个靶点。众所周知，手术与放疗本身只是治疗局部疾病的手段，一旦癌细胞超出手术或放疗力所能及的范围时，这些手段也就随之失效。20世纪50年代，主张根治手术的外科医生绝望地发现，扩大手术范围并不会提高癌症患者的治愈率。

由于正常细胞在正常生理状态下也会生长，因此以细胞生长作为靶标也会遭遇生物学瓶颈。虽然生长是癌症的标志，但它也是生命的特征。针对细胞生长的细胞毒性药物（例如长春新碱或顺铂）最终会攻击正常细胞，而体内那些生长最快的正常细胞就要承受化疗的副作用（头发脱落、骨髓抑制、皮肤脱屑以及黏膜损伤）。20世纪80年代，笃信根治理论的化疗医生绝望地发现，增加药物剂量除了会产生更多毒性之外不会提高癌症患者的治愈率。

如果想要发现针对癌细胞的新疗法，那么科学家与医生必须找到癌症特有的新弱点。20世纪80年代，癌症生物学领域的成果为寻觅这些靶点提供了充足的理论依据。而人们据此提出的三项全新治疗原则也对应着三类全新的癌症弱点。

第一，癌细胞生长的动力源自DNA中突变的累积。这些突变可以激活细胞内部的原癌基因并灭活抑癌基因，从而导致正常细胞分裂过程中的“油门”与“刹车”得到释放。在不影响细胞正常功能的前提下，以这些过度激活基因为靶点就可能成为某种精准攻击癌细胞的新方法。

第二，众所周知，原癌基因与抑癌基因通常位于细胞信号通路的枢纽位置。之所以癌细胞能够持续发生分裂与生长，是因为它们受到了这些关键通路上激活或失活信号的驱动。虽然上述通路在正常细胞中也存在，但是它们往往会被严格管控。因此癌细胞对于这种持续激活通路的潜在依赖就成为其第二类潜在弱点。

第三，循环往复的突变、选择与生存还会在生长失控之外创造出具有其他附加特性的癌细胞。这些特性包括抵抗死亡信号、全身广泛转移以及刺激血管新生的能力。当然这些“癌症标志”并非源自癌细胞的发明创造，它们通常衍生自机体内部的正常生理过程。而癌细胞对于这些过程的后天依赖就是癌症的第三类潜在弱点。

综上所述，最新癌症药物在治疗领域所面临的核心挑战就是，要从正常细胞与癌细胞的众多相似中找出基因、通路与后天能力的细微差别，随后向新发现的“阿喀琉斯之踵”射出一支毒箭。

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不过找到“阿喀琉斯之踵”是一回事，发现攻击它的武器完全是另一回事。直到20世纪80年代末期，还没有任何药物可以逆转癌基因的活化或抑癌基因的失活。即便是他莫昔芬（当时发现的最具特异性的癌症靶向药物）也只是针对某些雌激素依赖性乳腺癌细胞发挥作用，而不是直接灭活癌基因或癌基因活化的通路。因此1986年发现的第一种癌基因靶向药物立即使癌症医学为之一振。尽管这种药物的问世纯属意外，但是此类分子的存在为后续10年的药物研发提供了广阔舞台。

这次处于肿瘤学研究风口浪尖的是另一种名为急性早幼粒细胞白血病（APL）的罕见白血病亚型。20世纪50年代，APL首次被认定为一种特殊类型的成人白血病。研究显示，这种类型的癌症具有鲜明的特点：除了表现为细胞分裂速度加快之外，APL还会突然使细胞停止在幼稚状态。骨髓中的正常白细胞需要经过一系列生长发育步骤才能成为功能齐全的成年细胞。其中一种中间细胞被称为早幼粒细胞（功能处于成熟边缘的幼稚细胞），而APL的特点就是这些幼稚细胞的恶性增殖。正常早幼粒细胞含有多种可以杀伤病毒、细菌以及寄生虫的酶与颗粒（通常只有成年白细胞才具备这些毒性物质）。在早幼粒细胞白血病中，患者的血液里充满了含有上述毒素的早幼粒细胞。这些喜怒无常、变幻莫测且心浮气躁的APL细胞经常一时兴起就释放有毒颗粒，从而导致患者体内大量出血或者出现类脓毒症反应。在APL中，癌细胞的病理性增殖会伴有某种奇特的现象：虽然大多数癌细胞都不肯停止生长，但是APL细胞拒绝发育成熟。

从20世纪70年代早期开始，这种APL细胞成熟障碍已经在激励科学家去探寻一种能促使此类细胞成熟的化学物质。当人们在实验室里对数十种药物进行测试之后，终于有一种名为视黄酸的维生素A氧化产物脱颖而出。但是研究人员发现视黄酸是一种非常不可靠的试剂。某一批次的视黄酸也许能够诱导APL细胞分化成熟，而另一批次相同的化学药品则完全没有反应。这种变幻莫测的应答令生物学家与化学家感到十分沮丧，他们最初对于此类诱导分化药物的热情也逐渐褪去。

1985年夏季，一批来自中国的白血病研究人员抵达法国巴黎，准备与长期关注APL的圣路易斯医院血液病学家洛朗·德戈（Laurent Degos）会面。[5]中方学者的领队王振义也是一名治疗APL的专家，他所任职的瑞金医院位于繁华的上海市区。王振义与德戈都曾经尝试通过标准化疗药物（针对快速生长的细胞）来促进APL患者缓解，但是结果不尽如人意。王振义与德戈不仅谈到需要采取某种新型疗法来遏制这种肆无忌惮的致命疾病，他们还讨论了APL特有的幼稚性（未成熟性）以及寻觅诱导分化药物的失败经历。

王振义与德戈知道，视黄酸存在两种非常相似的分子形式，它们被称为顺式视黄酸与反式视黄酸。这两种形式的成分完全相同，它们只是在分子结构上略有差异。虽然这两种成分相同的形式只是分子结构略有差异，但是它们在分子反应中的作用却大相径庭（顺式视黄酸与反式视黄酸具有相同的原子，但是这两种化合物中的原子排列不同）。在这两种形式中，顺式视黄酸经过了最密集的测试，然而它也只能产生昙花一现的应答。因此王振义与德戈考虑是否反式视黄酸才是真正的分化诱导剂。既往实验中那些不可靠的应答是否与每批视黄酸中反式分子的含量过低或多变有关呢？

王振义曾经在上海的法国耶稣教会学校学习，因此他能够说一口抑扬顿挫且口音浓重的法语。但是这两位血液病专家还是设法突破语言与地理障碍拟定了一项国际合作计划。王振义知道上海郊区有一家制药厂可以生产高纯度反式视黄酸（不掺杂顺式视黄酸）。因此他将在瑞金医院的APL患者身上测试这种药物。与此同时，德戈在巴黎的团队将在中国同行的首轮测试完成后跟进，并且进一步在法国同类癌症患者身上验证其效果。

1986年，王振义开始对24位患者进行临床试验，其中有23位患者产生了令人振奋的应答。血液中的白血病早幼粒细胞迅速分化为白细胞。“细胞核开始逐渐增大，”王振义写道，“可是细胞质中观察到的初级颗粒却很少。在体外培养的第四天，这些细胞分化为含有特异性颗粒或次级颗粒的中幼粒细胞……（意味着分化出）完全成熟的粒细胞。”[6]

接下来又发生了更出乎意料的事情：白血病细胞在完全成熟后开始死亡。在某些患者中，白血病细胞的分化与死亡均出现了猛烈爆发，骨髓内遍布着处于分化状态的早幼粒细胞，它们将随着白血病细胞的成熟与进入加速死亡周期在几周内被缓慢清除。虽然癌细胞的突然成熟会产生某种短暂的代谢混乱（药物可控），但是除此之外反式视黄酸的副作用也就仅限于口唇干燥与偶发皮疹。研究显示，反式视黄酸产生的缓解可以长达数周甚至数月。

由于APL患者通常在接受反式视黄酸治疗3~4个月后仍会出现复发，因此巴黎与上海的研究团队采用标准化疗药物联合反式视黄酸的方法（鸡尾酒疗法）使缓解期又延长了数月。在大约3/4的患者中，白血病的缓解期已经从1年延长至5年。王振义与德戈于1993年得出结论，经过标准化疗与反式视黄酸联合方案治疗的患者中有75%将永不复发，这个治愈率在APL的历史上闻所未闻。

不过癌症生物学家还需要再过10年才能从分子水平上解释瑞金医院所取得的惊人疗效。其实解决这个问题的关键就在于芝加哥细胞学家珍妮特·罗利所开创的染色体研究。1984年，罗利从APL细胞的染色体中鉴别出一种特殊的染色体易位（第15号与第17号染色体的两个基因片段融合后形成一种激活型嵌合癌基因）。由于这种基因可以促使早幼粒细胞增殖并阻止其成熟，因此表现为与众不同的APL综合征。

1990年，当王振义的临床试验在上海开展了整整4年之后，这个罪犯癌基因才被来自法国、意大利与美国的科学家独立分离出来。科学家们发现，APL癌基因可以编码一种与反式视黄酸紧密结合的蛋白质。这种结合会立刻使APL细胞中的癌基因的信号沉默，从而阐明了那些上海患者出现快速有效缓解的机理。

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瑞金医院的发现的意义非常深远：反式视黄酸代表了人们在分子肿瘤学领域长期追寻的梦想（以癌基因为靶的抗癌药物）。但是这种抗癌药物的研发过程与上述思路大相径庭。王振义与德戈先是灵机一动想到了反式视黄酸，随后人们才发现这种分子可以直接作用于某个癌基因。

然而这种逆向思路（针对癌基因研发抗癌药物）确实可行吗？其实在罗伯特·温伯格本人一无所知的情况下，他位于波士顿的实验室就已经开始进行此类研究了。

20世纪80年代早期，温伯格的实验室优化了一种从癌细胞中直接分离癌基因的技术。在这项技术的帮助下，研究人员从癌细胞中分离出了数十种新型癌基因。拉克希米·卡戎·帕蒂（Lakshmi Charon Padhy）是一位来自孟买的博士后科学家。1982年，他在温伯格实验室工作期间报道了另外一种源自大鼠神经母细胞瘤的癌基因。于是温伯格根据携带这种基因的癌症将其命名为neu基因。[7]

虽然癌基因的名单还在持续增加，但是被列入其中的neu基因是个另类。众所周知，细胞表面被一层由脂质与蛋白质构成的薄膜包裹，它们可以作为屏障阻碍多种药物的摄入。由于迄今为止发现的大部分癌基因（例如ras与myc基因）都隐藏于细胞内（与细胞膜结合的ras蛋白面向细胞内侧），因此不能穿透细胞膜的药物对它们无计可施。相比之下，neu基因的产物是一种新型蛋白质，它并没有深埋在细胞内部，而是以跨膜形式存在（具有较大胞外区片段），理论上任何药物都可以与其自由接触。

如今拉克希米·卡戎·帕蒂正好有一种“药物”可供测试。1981年，当他还在分离neu基因的时候就制备了一种针对这种新型neu蛋白的抗体。虽然抗体是被设计用来结合抗原的分子，但是这种作用偶尔也会阻断、灭活与之结合的蛋白质。然而由于抗体本身无法穿过细胞膜，它们需要与暴露在细胞外的蛋白质结合，因此具有较大胞外区片段的neu（它那只修长的分子“脚”诱人地突出于细胞膜外侧）就成为绝佳的靶标。其实帕蒂只需要将neu抗体加入神经母细胞瘤细胞就能明确其结合效果，完成整个实验甚至都用不了一个下午的时间。温伯格后来回忆道：“这本来是一个晚上就可以完成的实验……我真是追悔莫及。如果我能够再用功与专注一些，而不是偏执于当时的想法的话，那么我就可以发现它们之间的联系了。”[8]

尽管已经有一些与众不同的线索初露端倪，但是帕蒂与温伯格并没有据此开展实验。于是时间就这样一点一点地逝去。帕蒂是一位性格内敛且书生气十足的科学家，他在冬季会穿着破旧的外套来到实验室，悄无声息地做着自己的事情，并且很少向别人提及研究内容。虽然帕蒂的成果发表在著名学术期刊上，可是极少有科学家意识到他可能遇到了一种潜在的抗癌药物（neu结合抗体被淹没在晦涩难懂的符号里）。[9]即便是正在研究新型癌基因与癌细胞基础生物学的温伯格也完全忘记了neu实验[10]。

其实温伯格已经拥有了一种癌基因以及与之对应的癌基因阻断药物，但是这两者从未在人类细胞或机体内产生过交集。对于那些在培养箱里分裂的神经母细胞瘤细胞来说，看似战无不胜的neu正在细胞内部肆无忌惮地横冲直撞。不过其分子脚（胞外区片段）依然在细胞膜外摇摆不定，而这就像著名的“阿喀琉斯之踵”一样，其弱点暴露无遗。

[1] 帕特洛克罗斯（Patroclus，也名Patroklos）是阿喀琉斯的挚友，他穿上阿喀琉斯的铠甲假扮成其模样出战，但是最后被特洛伊军队的赫克托耳杀死。——译者注

[2] In the story of Patroclus: Louise Gluck, The Triumph of Achilles (New York: Ecco Press, 1985), 16.

[3] The perfect therapy has not been developed: Bruce Chabner letter to Rose Kushner, Rose Kushner Papers, Box 50.

[4] 并非所有癌细胞都具有生长迅速的特点。生长缓慢的癌症往往更难被针对细胞生长的药物杀伤。——作者注

[5] In the summer of 1985: Laurent Degos, “The History of Acute Promyelocytic Leukaemia,” British Journal of Haematology 122, no. 4 (2003): 539–53; Raymond P. Warrell et al., “Acute Promyelocytic Leukemia,” New England Journal of Medicine 329, no. 3 (1993): 177–89; Huang Meng-er et al., “Use of All-Trans Retinoic Acid in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia,” Blood 72 (1988): 567–72.

[6] “The nucleus became larger”: Meng-er et al., “Use of All-Trans Retinoic Acid.”

[7] In 1982, a postdoctoral scientist: Robert Bazell, Her-2: The Making of Herceptin, a Revolutionary Treatment for Breast Cancer (New York: Random House, 1998), 17.

[8] “It would have been an overnight test”: Ibid.

[9] although Padhy’s discovery was published: Lakshmi Charon Padhy et al., “Identification of a Phosphoprotein Specifically Induced by the Transforming DNA of Rat Neuroblastomas,” Cell 28, no. 4 (1982): 865–71.

[10] 1986年，杰弗里·德瑞宾（Jeffrey Drebin）和马克·格林（Mark Greene）证实使用抗neu抗体治疗可以抑制癌细胞生长。但是所有研究团队均忽略了将这种抗体作为研发人类抗癌药物的前景。——作者注