第四十八章 红桃皇后

“其实，在我们的国家，”爱丽丝气喘吁吁地说，“只有像我们刚才那样持续飞奔才可以到达另外一个地方。”

“真是个慢节奏的地方！”皇后说道，“你看，你现在拼命奔跑也只是维持原地不动。如果你想要去其他地方，那么速度至少要翻倍！”[1]

——刘易斯·卡罗尔，《爱丽丝镜中奇遇记》

2000年8月，41岁的路易斯安那州警察杰里·梅菲尔德（Jerry Mayfield）在被诊断为CML后开始接受格列卫治疗。[2]起初，梅菲尔德的肿瘤对于治疗非常敏感，其骨髓中的白血病细胞比例已经连续6个月出现下降。在血细胞计数恢复正常的同时，梅菲尔德的症状也得到显著改善；他感到精神焕发，“就像吃了什么灵丹妙药一样”。然而好景不长，2003年冬季，药物治疗对于梅菲尔德的CML已经失效。休斯敦的肿瘤学家摩西·塔尔帕兹曾经希望通过继续增加格列卫的剂量来遏制梅菲尔德的白血病，但是直到同年10月，药物治疗还是没有效果。白血病细胞不仅再次占据了他的骨髓与血液，还侵入了其脾脏。梅菲尔德的癌症已经对靶向治疗产生了耐药。

在塔尔帕兹与索耶斯的格列卫试验进入第五年之际，他们已经观察到少数几例类似梅菲尔德的病例。其实格列卫耐药的情况在临床上比较罕见。这种药物可以使绝大部分CML患者在无须其他治疗的情况下获得深入持久的缓解。但是偶尔也会有患者的白血病对格列卫停止应答，而那些格列卫耐药的白血病细胞也将卷土重来。索耶斯在靶向治疗刚刚渐入佳境时就遭遇了另外一个难题：癌细胞是如何对这种直接抑制其驱动基因的药物产生耐药的呢？

在非靶向药物时代，人们已经发现癌细胞可以通过各种内源性机制产生耐药。研究显示，某些细胞获得的突变能够激活分子泵。在正常细胞中，这些分子泵具有从细胞内部排出天然毒素与代谢废物的功能。在癌细胞中，这些被激活的分子泵会把化疗药物从细胞内部排出。由于这些耐药细胞可以逃避化疗的打击，因此它们的生长速度会比其他癌细胞更快。此外，另有一些癌细胞能够激活破坏或中和药物的蛋白质。当然还有一些癌细胞会转移到体内药物无法企及的避难所，例如淋巴细胞白血病会在脑部复发。

索耶斯发现，白血病细胞会通过一种更为狡猾的机制对格列卫产生耐药：这些发生突变的细胞可以特异性地改变Bcr–abl的结构，然后合成一种能够继续驱动白血病细胞生长且不再与药物结合的蛋白质。[3]众所周知，格列卫在正常情况下会滑入Bcr–abl中部一个窄小的楔形裂隙，正如一位化学家所描述的那样：“利箭径直穿透蛋白质的心脏中央。”[4]但是由于Bcr–abl产生的格列卫耐药突变改变了Bcr–abl蛋白质的分子“心脏”，因此该药物将无法接近Bcr–abl蛋白质表面的关键裂隙从而导致失效。在梅菲尔德这个病例中，Bcr–abl蛋白单一突变使其对格列卫产生完全耐药性就是白血病突然复发的元凶。为了逃避打击，癌症已经悄悄地变换了靶标。

对索耶斯来说，这意味着摆脱格列卫耐药的第二代药物需要采用一种截然不同的攻击方法。仅靠增加格列卫的剂量或是合成与该药物密切相关的分子亚型根本无济于事。由于基因突变改变了Bcr–abl蛋白质的结构，因此第二代药物需要通过独立的机制来阻断该蛋白质，或许它可以从另外一个切入点进入关键性的中央裂隙。

2005年，通过与百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）的化学家合作，索耶斯的团队合成了另外一种对格列卫耐药的Bcr–abl激酶抑制剂。[5]这种名为达沙替尼（Dasatinib）的新药并非简单的格列卫结构类似物，它可以沿着蛋白质表面上某个独立的分子缝隙抵达Bcr–abl的“心脏”。索耶斯与塔尔帕兹用新药对格列卫耐药患者进行试验后发现，达沙替尼的疗效非常显著：白血病细胞再次败下阵来。虽然梅菲尔德的白血病已经对格列卫产生了完全耐药，但是其病情还是在2005年奇迹般地出现了逆转。随着白血病细胞从骨髓中消失殆尽，他的血细胞计数也再度恢复了正常。到2009年，梅菲尔德通过口服达沙替尼依然维持着缓解状态。

其实靶向治疗也可以被视为某种猫捉老鼠的游戏。尽管我们可以直接向癌症的“阿喀琉斯之踵”射出无数利箭，但是这种疾病似乎只需要轻挪脚步就能够化影无形。似乎我们与此类变幻无常的对手陷入了一场持久战。一旦CML细胞对格列卫产生了耐药，那么就需要另一种分子变体来制服它们。然而当CML再次出现耐药时，我们又需要研发下一代新药。即便我们只是稍微放松警惕，战局的天平也会出现倾斜。在刘易斯·卡罗尔的《爱丽丝镜中奇遇记》中，红桃皇后告诉爱丽丝，由于她脚下的世界一直处于快速变化中，因此爱丽丝只有努力奔跑才能维持原地不动。当然这也反映了抗癌战争所面临的窘境：我们被迫努力奔跑仅是为了满足现状。

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格列卫问世之后的10年里，NCI已经将24种新药列为癌症靶向治疗的手段。同时，还有数十种药物正处于研发过程中。如今这24种药物已经在肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肉瘤、淋巴瘤与白血病的治疗中崭露头角。[6]某些药物，例如达沙替尼，可以直接灭活癌基因。其他药物则可能会瞄准癌基因激活的通路，也就是温伯格提出的“癌症标志”。研究显示，药物安维汀可以通过遏制癌细胞诱导血管生长的能力来干扰其血管新生。硼替佐米（又名万珂）能够阻断癌细胞内部过度活化的蛋白质废物清除机制。

作为一种源自免疫系统的癌症，多发性骨髓瘤几乎比任何其他类型的癌症都更能反映这些新型靶向药物的疗效。20世纪80年代，人们会采用大剂量标准化疗来治疗多发性骨髓瘤。但是这些毒性巨大的传统药物往往会在治疗癌症的时候对患者造成严重伤害。在过去的10年里，有三种治疗多发性骨髓瘤的新型靶向药物相继问世，它们分别是万珂、沙利度胺与来那度胺，而所有这些药物均是通过阻断骨髓瘤细胞中的活化通路来发挥作用的。[7]现在人们已经可以将靶向药物与标准化疗进行混搭来治疗多发性骨髓瘤。只要肿瘤出现复发就更换药物，再次复发就再次更换药物。尽管如此，骨髓瘤依然是一种致命性的疾病，时至今日还没有哪种药物或疗法能够将其彻底治愈。不过就像CML一样，这种猫捉老鼠的游戏可以延长骨髓瘤患者的生存期，甚至在某些病例中还能起到惊人的疗效。在1971年，近半数多发性骨髓瘤患者会在确诊后的24个月内死亡，另一半则在10年之内去世。到了2008年，近半数接受新药混搭治疗的多发性骨髓瘤患者的生存期可以达到5年。如果这种生存趋势能够持续下去的话，那么另一半患者的生存期将远远超过10年。

2005年，一位被确诊为多发性骨髓瘤的患者向我咨询，几个月之后他是否还能活着看到女儿从高中毕业。2009年，他坐在轮椅上参加了女儿的大学毕业典礼。好在轮椅与其所患的癌症毫无关系，那只是他在指导小儿子的棒球队时意外跌倒的结果。

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从广义上来讲，红桃皇后综合征（通过不断运动维持原位）同样适用于抗癌战争的方方面面，其中就包括癌症的筛查与预防。2007年初冬，我前往马萨诸塞州的弗雷明翰（Framingham）参观一个可能改变人们预防癌症方式的试验基地。尽管这里只是一座在隆冬时节被冰封湖泊包围的东北部小镇，但是弗雷明翰注定成为医学史上具有标志性意义的地方。1948年，流行病学家将大约5000名弗雷明翰的居民作为研究队列，然后逐年详细记录该人群的行为、习惯、关系与疾病，并且最终为数以百计的流行病学研究积累了宝贵的历史数据。[8]众所周知，英国推理小说作家阿加莎·克里斯蒂经常使用虚构的圣玛丽米德村作为整个人类的缩影，而弗雷明翰就相当于美国流行病学家的圣玛丽米德村。在犀利的统计学透镜下，这个专属队列的生老病死就演化成为一部罕见的自然史。

不仅如此，源自弗雷明翰的数据集还催生出许多有关风险与疾病的研究。例如，胆固醇与心脏病发作以及中风与高血压之间的关系最早都是在这里得到了验证。但是近来，人们在此又率先实现了流行病学思维的概念转换。在此之前，流行病学家通常会采用研究个体行为的方法来衡量慢性非传染性疾病的危险因素。可是最近，他们提出了一个与众不同的问题：如果真正的风险核心在于社交网络而不是个体行为将会怎么样呢？

2008年5月，哈佛大学的两位流行病学家尼古拉斯·克里斯塔基斯（Nicholas Christakis）与詹姆斯·福勒（James Fowler）用这个概念对吸烟行为的动态变化进行了分析。[9]首先，克里斯塔基斯与福勒绘制出了弗雷明翰居民之间所有已知关系的图表——朋友、邻居、亲属、兄弟姐妹、前妻、叔舅、姨姑等关系密切的社交网络。从抽象的角度来看，这种网络会表现出某种熟悉、直观的模式。有几个凭借多种纽带紧密相连的人（被称为“社交者”）位于这个网络的中心。相比之下，另有一些徘徊在社交网络边缘的人（被称为“孤立者”）形同陌路。

当流行病学家将吸烟行为与社交网络并置随访数十年后，他们发现了一种值得注意的现象：社交圈是一种比其他任何因素更具说服力的吸烟行为预测指标。其实社交网络统一戒烟就相当于整个电路被切断，例如，一起用餐的家庭成员会在相互影响下共同戒烟。那些处于网络核心位置的社交者戒烟后，其周围密集的社交圈也会慢慢放弃烟草。这样一来，吸烟行为会逐渐被所有社交网络边缘化，而这些孤立者只能离群索居躲在城镇的角落里独自喷云吐雾。

在我看来，吸烟网络研究对单一的癌症预防模式提出了严峻的挑战。当前模式认为，吸烟与我们社交网络的关系就像癌基因与遗传物质一样密不可分。如果我们回忆一下烟草流行的过程，那么就会注意到它源自某种转移行为（在不同地点反复进行播散）。士兵们为战后的欧洲带来了香烟；女性劝说同伴吸烟；抓住商机的烟草业则将香烟宣传为增进个人与社群凝聚力的黏合剂。因此吸烟行为具有了在人群中转移的能力。如果整个吸烟网络可以快速熄灭，那么必定也可以瞬间复燃。综上所述，只要切断弗雷明翰非吸烟者的各种联系（或者更糟糕，让某个瘾君子成为庞大社交网络的核心），那么就应该会看到社交网络发生巨变。

综上所述，这就是最成功的癌症预防策略也会迅速瓦解的原因。之所以红桃皇后的双脚时刻都不能停止旋转，是因为她周围逆向而行的世界将令其失去平衡（无法保持原有的位置）。癌症预防的情况也是如此。如果禁烟运动失去了锐意进取的锋芒或效力（正如最近发生在美洲或亚洲青少年中的情况），那么吸烟就会像某种古老的瘟疫一样卷土重来。一旦社会行为从社交网络的核心播散至边缘，那么与吸烟相关的癌症势必会出现小规模爆发。

然而致癌物的景观也并非一成不变。众所周知，人类是化学领域的行家里手：当我们发现自身具备提取、纯化以及合成神奇分子的能力时，我们就已经开始在周围构建某种崭新的化学宇宙。我们的身体、细胞以及基因都始终沉浸在动态变化的分子（杀虫剂、药品、塑料、化妆品、雌激素、食品、激素，甚至某些新型物理脉冲，例如辐射与磁场）中。当然其中某些分子将不可避免地存在致癌作用。由于我们无法寄希望从所处的现实世界中逃避，因此需要想方设法将真正的致癌物从无辜的旁观者中辨别出来。

不过这个道理知易行难。2004年，大批早期研究结果显示手机辐射可能会导致神经胶质瘤（一种致命的脑肿瘤）。统计学分析发现，神经胶质瘤通常会发生在习惯接听手机的同侧大脑，这进一步加深了二者之间的关联。随后各种媒体爆发出了巨大的恐慌。但这究竟是普遍现象与罕见病的错配结果（使用手机与神经胶质瘤），还是流行病学家错失了数字时代的“尼龙丝袜”呢？

2004年，英国启动了一项大规模研究以验证这些早期报告的真实性。根据人们使用手机的习惯，研究人员将病例组（胶质瘤患者）与对照组（非胶质瘤患者）进行了比较。2006年，研究报告初步确认，使用右耳接听手机的人们会增加罹患右侧脑瘤的风险。但是研究人员在仔细评估这些数据之后发现了某种令人费解的模式：使用右耳接听手机居然会降低左侧脑瘤发生的风险。导致这种现象最简单的逻辑解释就是“回忆偏倚”：确诊为脑瘤的患者会无意间夸大同侧接听电话的频率，并且将选择性地忘记使用对侧接听电话的行为。当研究报告的作者修正了这个偏倚之后，胶质瘤与使用手机之间就没有任何关联了。尽管预防专家与手机成瘾的青少年可能会为此欢呼雀跃，但是没过多久，在该研究完成之际，新款手机已经进入市场取代了旧款手机，否定胶质瘤与使用手机之间关系的结果就未必正确了。

由于手机这个案例的结果发人深省，因此我们需要采用更严谨的方法来评估新型致癌物：鉴别出真正的可预防致癌物，评估其在合理剂量与暴露下的风险程度，然后通过科学与立法干预减少暴露。虽然煽动人们对癌症的焦虑非常容易，但是重现帕西瓦尔·波特的辉煌举步维艰。

肿瘤学家哈罗德·伯斯坦（Harold Burstein）曾经这样描述：“20世纪末的癌症已经兼具社会与科学属性。”[10]我们现在面临着两种挑战。第一种是癌症的“生物学挑战”，包括“利用日新月异的科学知识……来征服这古老而可怕的疾病”。但第二种，癌症的“社会学挑战”则比较棘手：我们需要被迫面对自身的风俗、礼仪以及行为。然而遗憾的是，这些习惯或行为就处在社会或自我的核心位置（并非位于边缘地带），例如日常饮食、环境排放、繁衍生息以及面对衰老。

[1] “Well, in our country,” said Alice: Lewis Carroll, Alice in Wonderland and Through the Looking Glass (Boston: Lothrop, 1898), 125.

[2] In August 2000: Details of Jerry Mayfield’s case are from the CML blog newcmldrug.com. This website is run by Mayfield to provide information to patients about CML and targeted therapy.

[3] CML cells, Sawyers discovered: See for instance M. E. Gorre et al., “Clinical Resistance to STI-571 Cancer Therapy Caused by BCR-ABL Gene Mutation or Amplification,” Science 293, no. 5531 (2001): 876–80; Neil P. Shah et al., “Multiple BCR-ABL Kinase Domain Mutations Confer Polyclonal Resistance to the Tyrosine Kinase Inhibitor Imatinib (STI571) in Chronic Phase and Blast Crisis Chronic Myeloid Leukemia,” Cancer Cell 2, no. 2 (2002): 117–25.

[4] “an arrow pierced through the center of the protein’s heart”: Attributed to John Kuriyan; quoted by George Dmitri to the author at a Columbia University seminar, November 2009.

[5] In 2005, working with chemists: Jagabandhu Das et al., “2-Aminothiazole as a Novel Kinase Inhibitor Template. Structure-Activity Relationship Studies toward the Discovery of N-(2-Chloro-6-methylphenyl)-2-[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-(piperazinyl)]-2-methyl-4-pyrimidinyl]-1,3-thiazole-5-carboxamide (Dasatinib, BMS-354825) as a Potent pan-Src Kinase Inhibitor,” Journal of Medicinal Chemistry 49, no. 23 (2006): 6819–32; Neil P. Shah et al., “Overriding Imatinib Resistance with a Novel ABL Kinase Inhibitor,” Science 305, no. 5682 (2004): 399–401; Moshe Talpaz et al., “Dasatinib in Imatinib-Resistant Philadelphia Chromosome–Positive Leukemias,” New England Journal of Medicine 354, no. 24 (2006): 2531–41.

[6] twenty-four novel drugs: For a full list, see National Cancer Institute, targeted ther-apies list, http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Therapy/targeted (accessed February 23, 2010). This website also details the role of such drugs as Avastin and bortezomib.

[7] Over a decade: “Velcade (Bortezomib) Is Approved for Initial Treatment of Patients with Multiple Myeloma,” U.S. Food and Drug Administration, http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/CDER/ucm094633.htm (accessed January 31, 2010); “FDA Approval for Lenalidomide,” National Cancer Institute, U.S. National Institutes of Health, http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/fda-lenalidomide (accessed January 31, 2010).

[8] In 1948, epidemiologists identified a cohort: Framingham Heart Study, the National Heart, Lung and Blood Institute and Boston University, http://www.framingham-heartstudy.org/ (accessed January 31, 2010).

[9] In May 2008, two Harvard epidemiologists: Nicholas A. Christakis, “The Collective Dynamics of Smoking in a Large Social Network,” New England Journal of Medicine 358, no. 21 (2008): 2249–58.

[10] “Cancer at the fin de siècle”: Harold J. Burstein, “Cancer at the Fin de Siècle,” Medscape Today, February 1, 2000, http://www.medscape.com/viewarticle/408448 (accessed January 31, 2010).