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移除书签第四十九章 山外有山
“每一种疾病都可以从音乐中发现问题，”
诺瓦利斯这样说道，
“每一种疗法都可以从音乐中找到答案。”[1]
——W.H.奥登（W.H.Auden）
一言以蔽之，癌症研究的巨变告诉我们：癌症本质上就是一种遗传病。[2]
——伯特·沃格斯坦
从2004年初夏开始落笔之际，我就总是被问起准备如何为本书收尾。通常来说，我会含糊其词或者避而不谈。偶尔我也会谨慎地表示，我目前还不清楚或者无法确定。事实上，虽然我非常明白自己缺乏勇气去坦然面对，但是我一定会以卡拉的复发与死亡作为本书的结束。
但是我错了。2009年7月，恰逢我在显微镜下观察卡拉的骨髓细胞并确认她首次缓解5年之后，我带着一束鲜花驱车前往她在马萨诸塞州伊普斯威奇的家。那是个异常闷热的早晨，阴云密布的天空似乎就要大雨倾盆。在离开医院之前，我匆匆扫了一眼自己于2004年在卡拉住院病历上写下的第一条记录。我尴尬地想起自己在记录病程的时候，曾经猜测卡拉甚至熬不过诱导化疗阶段。
可是卡拉做到了。现在这场惨烈的抗癌战争刚刚结束。就急性白血病来说，5年没有出现复发几乎可以被视为治愈的代名词。卡拉默默地站在那里看着我递给她的杜鹃花，似乎对这个难能可贵的胜利无动于衷。同年早些时候，我因为忙于临床工作拖延了两天才告诉她骨髓活检结果是阴性的消息。卡拉从某位护士那里听说结果已经出来，因此我的耽搁令她陷入了可怕的抑郁之中：在24小时之内，她确信自己的白血病已经复发，而我的犹豫就是厄运降临的信号。
肿瘤科医生与患者之间似乎存在某种强烈的吸引力（亚原子力）。虽然这种感觉看起来微不足道，但是对我来说却弥足珍贵。我坐在卡拉的餐桌旁注视着她直接从龙头里接了一杯水（没有经过净化）。她容光焕发，双眸半闭，仿佛过去5年的痛苦都在内心深处转瞬即逝。卡拉的孩子们正在隔壁房间里与苏格兰梗嬉戏，浑然不知他们的母亲刚刚度过了这个具有里程碑意义的日子。当然一切都是最好的安排。苏珊·桑塔格在《疾病的隐喻》中总结道：“我写这本书的初衷是平复心绪，而不是推波助澜。”[3]其实这也是我来拜访卡拉的想法。我要宣布她已经痊愈，生活可以恢复正常，然后切断彼此5年来不离不弃的纽带。
我问卡拉对于自己从这场噩梦中幸存下来有什么感想。那天早晨，我从医院出发，在拥挤的车流中开了一个半小时才赶到她家。但她是如何忍受在那些漫长忧郁的夏日驱车来到医院，先是在门诊花上数小时等待血液检查的结果，然后得知由于血细胞计数过低无法保证化疗安全，因此只能掉头回家，第二天再来重复同样的过程呢？
“根本没有选择，”卡拉说道，同时她几乎是下意识地指向孩子们正在玩耍的房间，“朋友们经常问我是否觉得这种疾病导致自己的生活发生了异常。其实我会告诉他们相同的内容：对于患者来说，这就是他们的新常态。”
※※※
直到2003年，科学家才知道“正常”细胞与“异常”癌细胞之间的主要区别在于基因突变（例如ras、myc、Rb与neu等等）的日积月累，而它们的释放也成为反映癌细胞行为的标志物。但是这种对癌症的描述并不完整。它引出了一个无法回避的问题：真正的癌症中共有多少这样的突变？尽管我们已经分离出了单个癌基因与抑癌基因，但是人类癌症中到底存在多少突变基因呢？
2003年，人类基因组计划完成了测量正常人类基因组全部序列的工作。[4]随后人们启动了一项非常低调但是更为复杂的项目：对某些癌细胞进行全基因组测序。一旦这项被称为癌症基因组图谱的努力能够成功，那么它就会让人类基因组计划所涉及的领域相形见绌。[5]参与测序工作的数十个研究团队来自世界各地。最先入组测序的癌症初步名单包括脑瘤、肺癌、胰腺癌与卵巢癌，而人类基因组计划可以为研究癌症中的异常基因组提供正常对照。
就像人类基因组计划的领导人弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）所描述的那样，这项研究结果将会把最常见癌症的全部基因突变绘制成为一部“巨型图谱”：人们对50种最常见的癌症进行分析后发现，该项目涉及的DNA测序总量已经相当于10000个人类基因组计划。[6]因此我们需要对上述雄心壮志进行理性评估才能出奇制胜。其实唯一可以恰当描述这个项目的隐喻是地质学。癌症基因组图谱涵盖的领域涉及癌症的方方面面，人们并非依靠逐个分析基因来了解这种疾病：只要对某些类型的癌症进行全基因组测序，那么研究人员就可以鉴别出任何一个突变基因。这仿佛是玛吉·詹克斯在她最后一篇文章中大胆预言的那幅完美地图。
当时有两个团队在癌症基因组测序工作中遥遥领先。其一是癌症基因组图谱联盟，它拥有多个跨国合作的实验室团队；其二是约翰斯·霍普金斯大学的伯特·沃格斯坦团队，他们不仅组装出了自己的癌症基因组测序设备，还为这次努力筹措了私募基金，并且率先完成了乳腺、结肠与胰腺肿瘤的基因测序。2006年，沃格斯坦团队分析了11种乳腺癌与结肠癌的13000个基因，然后公布了第一个具有划时代意义的测序结果。[7]（尽管人类基因组总共包含大约20000个基因，但是沃格斯坦团队早期使用的工具只能对13000个基因进行测序。）2008年，沃格斯坦团队与癌症基因组图谱联盟扩大了研究范围，他们将源自数十个脑肿瘤标本中的几百种基因进行了测序。[8]截至2009年，卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、肺癌以及数种白血病的基因组测序已经完成，同时研究人员还为每种类型的肿瘤归纳出了完整的突变目录。
或许没人能够像伯特·沃格斯坦那样专心致志地从事新兴的癌症基因组研究。沃格斯坦生性诙谐且不拘小节，他经常身穿蓝色的牛仔裤与皱巴巴的外套。不久以前，沃格斯坦在麻省总医院一间座无虚席的礼堂中发表了有关癌症基因组的演讲，他试图通过几张幻灯片就把这项重大发现的来龙去脉阐释清楚。其实沃格斯坦面临着如同景观艺术家一样的挑战：他该如何通过寥寥数笔勾勒出这幅版图的全貌呢（指基因组“版图”）？或者说图片如何彰显出某个地方的精华呢？
沃格斯坦对这些问题的回答巧妙地借鉴了传统景观艺术家驾轻就熟的技法：负空间可以表现辽阔，正空间能够传递细节。为了全方位地观察癌症基因组景观，沃格斯坦决定将整个人类基因组展开，仿佛它就是方纸上某条蜿蜒的线（科学经常与历史形成呼应，例如，“有丝分裂”与希腊语中的“丝线”在此产生了共鸣）。在沃格斯坦绘制的示意图中，人类基因组1号染色体上的第一个基因占据了纸张的左上角，第二个基因则位于其下方，依此类推，然后它们将曲折地穿过整个页面，直到23号染色体上最后一个基因占据了页面的右下角。这是正常与未突变的人类基因组展现出的完整结构，也可以被视为癌症发生的“背景”。
在这种负空间的背景中，沃格斯坦引入了突变。每次只要在癌症中发现基因突变，那么突变基因就会以圆点标记在图上。随着基因突变的频率持续增加，这些圆点将拔地而起形成山脊、山丘甚至山脉。例如，乳腺癌标本中最常见的突变基因会表现为高耸的山峰，而极少发生突变的基因则由小山丘或散点组成。
按照这种方式展示，癌症基因组的作用乍看起来令人失望。各式各样的突变杂乱无章地分布在染色体中。在某些乳腺癌与结肠癌标本中，基因突变数量可以达到50~80个；在胰腺癌标本中，基因突变数量可以达到50~60个；甚至就连脑瘤（由于这些患者通常发病较早，因此他们累积的突变可能不多）也有40~50个基因突变。
研究显示，只有个别基因组很少发生突变的癌症与这项规律明显相悖。[9]其中之一便是急性淋巴细胞白血病这种疾病，它的基因组原始景观中仅分布有5个或10个突变[10]。实际上，这种基因突变的相对匮乏很可能就是它轻而易举地被细胞毒性化疗击败的原因之一。科学家们推测，那些遗传变异较为简单的肿瘤（例如，仅携带有少量突变基因）更容易受到药物的影响，因此它们本质上更容易被治愈。如果是这样的话，那么大剂量化疗在治疗不同癌症时的悬殊反差——虽然大剂量化疗在治疗白血病中取得了成功，但是在针对其他大多数癌症时遭遇了失败——将揭示出深层次的生物学原因。但是从遗传学角度来看，寻觅治愈癌症的“普适性疗法”根本不切实际。
沃格斯坦发现，与白血病形成鲜明对比的是，许多更为常见的癌症的基因组内充满了遗传混乱，千奇百怪的突变可谓层出不穷。例如，一位43岁女性的乳腺癌标本中存在127个基因突变，也就是说在她的基因组中几乎每200个基因就有1个发生了突变。即便是在单一类型的肿瘤中，这种突变的异质性也令人生畏。如果我们对两位患者的乳腺癌标本进行比较，那么就会发现这些突变基因往往大相径庭。沃格斯坦对此表示：“最终，癌症基因组测序验证了一百年来的临床观察结果。之所以每位患者的癌症均迥然各异，是因为每个癌症的基因组都绝无仅有。生理异质性反映了遗传异质性。”[11]正常细胞总是十分相似，恶性细胞往往各有不同。
然而，沃格斯坦的特点就在于，当其他人只注意到遗传景观处于一片狼藉之时，他却能够敏锐地从这种乱象中发现规律。沃格斯坦相信，癌症基因组中的突变存在两种形式，其中一些属于被动发生。当癌细胞开始分裂，它们会从DNA的复制意外中累积突变，不过这些突变对于癌症生物学没有任何影响。研究显示，它们将黏附在基因组上被动跟随细胞进行分裂（尽管可以辨别出来，但是影响微不足道）。这些就是所谓的“旁观者”突变或“乘客”突变。（正如沃格斯坦所言：“它们只是搭个便车。”）
但其他突变也不是被动的玩家。与乘客突变不同的是，这些突变基因可以直接刺激癌细胞的生长与生物学行为。因此这些“驱动”突变在癌细胞生物学中发挥着至关重要的作用。[12]
研究显示，每个癌细胞都携带有某些驱动突变与乘客突变。例如，那位43岁女性的乳腺癌标本中存在127个基因突变，可是其中只有大约10个突变可能与肿瘤的实际生长和生存相关，其余的突变或许是源自癌细胞中的基因复制错误。虽然这两种突变的功能不同，但是它们之间却难以区分。科学家可以使用癌症基因组鉴定出某些直接刺激癌症生长的驱动基因。由于乘客突变属于随机发生，因此它们遍布基因组。从另一方面来说，驱动突变打击的是具有关键作用的癌基因与抑癌基因，可是这些基因在基因组中的数量非常有限。众所周知，这些突变（例如ras、myc与Rb）经常出现在癌症标本中。它们在沃格斯坦的示意图中是拔地而起的山峰，而乘客突变则通常会用山谷来代表。不过当某个此前未知的基因发生突变时，我们根本无法预测该突变的作用到底重要与否（驱动或乘客，引擎或藤壶[13]）。
其实癌症基因组中的山峰（某种类型的癌症中最常见的基因突变）还有另外一层含义。它们可以组成关键的癌症通路。在最近开展的一系列研究中，约翰斯·霍普金斯大学的沃格斯坦团队采用其他方法重新分析了目前癌症基因组中的突变。[14]他们列举出癌细胞中通路突变的数量，而不再局限于癌症中的单个基因突变。只要构成Ras—Mek—Erk通路任何组件的基因发生突变，那么它们就会被归为“Ras通路”突变。同样，如果细胞携带有Rb信号通路任何组件突变的基因，那么它就会被归为“Rb通路突变体”。依此类推，直至所有的驱动突变都被整合到通路中。
那么癌细胞中究竟存在多少失调的通路呢？沃格斯坦发现，这个数字通常介于11和15之间（平均为13）。由于任何肿瘤的基因组中都遍布着大量突变，因此很难在单基因水平上评估突变复杂性。虽然不同肿瘤中导致通路受损的特定基因千差万别，但是在这些肿瘤里失调的核心通路却大同小异。例如，激活的Ras、Mek与Erk基因可能会出现在不同的膀胱癌标本中，然而它们都反映的是Ras—Mek—Erk通路某些关键组件的异常。
综上所述，癌症基因组的杂乱无章只是某种掩人耳目的假象。如果我们能够仔细聆听，那么就会发现其中的规律。癌症的语言不仅符合文法、井然有序，甚至可以说相当优美（我有点犹豫是否该这样形容）。无论是基因和基因的交谈，还是通路与通路的沟通都会形成完美的音阶，而此类既熟悉又陌生的旋律将迅速发展成为某种致命的节奏。其实在貌似纷繁复杂的多样性下面是深藏不露的遗传一致性。那些表面上看起来大相径庭的癌症通常具有相同或相似的通路异常。一位科学家最近指出：“癌症实际上是一种通路疾病。”[15]
※※※
然而这也是个喜忧参半的消息。癌症悲观主义者看到13这个不祥数字后就会心灰意冷。11~15个核心通路出现失调对于癌症治疗构成了巨大的挑战。那么肿瘤学家是否需要13种不同的药物来针对13条独立的通路，并且重新使癌细胞“恢复正常”呢？假设癌细胞的变化神出鬼没，那么在癌细胞对13种药物的组合产生耐药后，我们是否还需要另外增加13种药物呢？
不过癌症乐观主义者认为13是一个吉利数字，它代表了一种解脱：在沃格斯坦鉴别出这些核心通路之前，癌症的突变复杂性似乎根本无法预测。实际上，对任何类型的肿瘤来说，通路中的基因层级组织意味着存在更深的层次结构。也许针对乳腺癌或胰腺癌这类复杂癌症并不需要火力全开（瞄准13条通路）。也许某些核心通路会对治疗产生特殊应答。最好的例子当数芭芭拉·布拉德菲尔德的肿瘤，由于她体内的癌症已经对Her–2形成过度依赖，因此只要瞄准这个关键性癌基因就足以令其消退，并且还能促成长达数十年的缓解。
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随着各种有关基因与通路的研究不断深入，我们对癌症生物学已经有了非常清醒的认识。不仅包括众多类型肿瘤（山丘、山谷与山脉）在内的完整突变图谱即将问世，而且就连发生突变的核心通路也会得到详细划分。但是正如谚语所云：山外有山。一旦鉴别出这些突变，就可以根据细胞生理学赋予突变基因功能。我们需要通过循序渐进的方法（从解剖学到生理学，再到治疗学）来重塑知识体系。癌症基因组测序相当于对癌症进行遗传解剖。就像菲尔绍在19世纪（癌症生理学）奋力摆脱维萨里（解剖学）的束缚一样，癌症科学必须实现从分子解剖学到分子生理学的飞跃。虽然我们很快就会知道突变基因是什么，但是真正的挑战是理解突变基因的作用。
这种从描述性生物学到功能性生物学的重大转变将为癌症医学带来三个新方向。
第一个新方向是癌症治疗学。只要能够鉴别出任何肿瘤的关键性驱动突变，我们就可以寻觅针对这些基因的靶向治疗方案。这种想法绝非天方夜谭：针对许多癌症中某些突变核心通路（13条）的抑制剂已经进入临床。作为个体化药物，部分抑制剂所取得的应答率并不突出。目前人们面临的挑战是，此类药物该以何种组合出现才可以在保护正常细胞的情况下抑制癌细胞生长。
2009年夏季，DNA结构的共同发现者之一詹姆斯·沃森在《纽约时报》发表了一篇文章，他的观点发生了重大转变。[16]1969年，当沃森在美国国会做证之时，他猛烈抨击抗癌战争根本不切实际。40年之后，他不再刚愎自用：“我们很快就会知道那些困扰人们的主要癌症背后的遗传学改变。其实我们已经掌握了大部分致癌信号在细胞内传输的主要通路。在早期小鼠抗癌研究结果的支持下，目前大约有20种信号阻断药物正在进行临床试验。例如赫赛汀与特罗凯等少数药物在经过FDA批准后已经得到广泛应用。”
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第二个新方向是癌症预防。迄今为止，癌症预防一直依赖两种自相矛盾的方法来尝试辨别可预防致癌物。其中针对密集人群开展的研究往往规模较大，它们可以将某种特殊类型的癌症与危险因素联系起来，例如多尔与希尔确定吸烟是肺癌危险因素的研究。除此之外，人们还可以通过实验室研究来确定致癌物，而这主要是基于它们导致细菌突变以及在动物和人体内诱发癌前病变的能力，例如布鲁斯·埃姆斯捕获化学诱变剂的实验，或是马歇尔与沃伦确定幽门螺旋杆菌是胃癌病因的实验。
不过重要的可预防致癌物可能会逃脱上述两种方法的监测。例如，隐性风险因素就需要对大规模人群进行研究；效果越是不明显，就越需要更大的人群。然而这种庞大、笨重且在方法学上极具挑战性的研究很难得到资金与运行的保障。与之相反，某些重要的致癌物也难以通过实验室手段捕获。埃瓦茨·格雷厄姆曾经失望地发现，即便是烟草烟雾这种最常见的人类致癌物也不容易诱发小鼠肺癌。此外，布鲁斯·埃姆斯的细菌试验也无法将石棉确定为诱变剂[17]。
最近出现的两项争议明显强调了此类盲点在流行病学中的作用。2000年，英国开展的所谓“百万女性研究”证实，雌激素与孕激素（源于缓解更年期症状的激素替代治疗）是导致雌激素阳性乳腺癌发病率与死亡率增加的主要危险因素。[18]从科学角度而言，这是一个令人尴尬的结果。在布鲁斯·埃姆斯的实验中，雌激素不仅没有被确定为诱变剂，而且低剂量的雌激素也不会诱导实验动物成瘤。但是自20世纪60年代以来，这两种激素就被认为ER阳性乳腺癌亚型的病理激活剂。由于比特森的手术与他莫昔芬均能够通过阻断雌激素来诱导乳腺癌缓解，因此可以推断外源性雌激素或许是引发乳腺癌的病因。如果将既往癌症生物学领域的进展整合成为更加全面的癌症预防手段，或许我们可以提前预测这种致癌活性，并且先于百万人口规模的研究进行相关性分析，拯救成千上万女性的生命。
其实第二项争议的导火索也始于20世纪60年代。[19]自从1962年雷切尔·卡森的作品《寂静的春天》出版，环保主义者就一直在严厉指责滥用杀虫剂是美国癌症发病率持续攀升的部分原因。在过去数十年里，这种理论催生出舆论争议、激进主义与公众运动。然而尽管上述假设看似言之有理，可是能够直接将某种杀虫剂证实为致癌物的大规模人群队列实验姗姗来迟，并且动物实验也始终没有定论。研究显示，大剂量滴滴涕（DDT）与杀草强（氨基三唑）可以在动物实验中致癌，但是还有成千上万种被认定为致癌物的化学品尚未经过验证，于是我们需要再次采用整合分析的方法。不过确认癌细胞中关键性的活化通路可能会为动物研究提供某种更灵敏的致癌物检测手段。虽然某种化学品未必在动物实验中导致明显的癌症，但是它可以揭示出有哪些与癌症相关的基因和通路被激活，并且能够为其具有的潜在致癌性提供证据。同样，我们现在也知道营养与罹患特定类型癌症的风险之间存在关联，不过该领域目前仍处于起步阶段。例如，低纤维、富含红肉饮食可以增加患结肠癌的风险，肥胖则与乳腺癌有关。可是我们对于许多这样的关联还是一无所知（特别是在分子层面）。
2005年，哈佛大学流行病学家戴维·亨特认为，如果将传统流行病学、分子生物学与癌症遗传学整合在一起，那么所产生的新型流行病学将在癌症预防上展现出更加强大的力量。[20]亨特指出：“传统流行病学研究的是暴露与癌症结果之间的关系，原因（暴露）与结果（癌症）之间的一切均会被视为‘黑箱’……在分子流行病学中，流行病学家将通过检查介于暴露和疾病发生或进展之间的事件来破解这个‘黑箱’。”
就像癌症预防一样，癌症筛查的重获新生也得益于癌症分子研究的进展。事实上，乳腺癌BRCA基因的发现就是癌症筛查与癌症遗传学整合的成功典范。20世纪90年代中期，在前10年分子生物学进展的基础上，研究人员分离出了BRCA1与BRCA2这两个可以大幅增加乳腺癌风险的相关基因。[21]遗传有BRCA1基因突变的女性一生中罹患乳腺癌的风险可以达到50%~80%（该基因也会增加罹患卵巢癌的风险），大约是正常人风险的3~5倍。目前，针对这种基因突变进行的检测已经被纳入预防措施中。如果某位女性在筛查时发现上述两个基因突变为阳性，那么她将接受乳房核磁共振（MRI）等更为敏感的影像学手段进行深入筛查。此外，携带BRCA突变的女性也可以选择服用他莫昔芬来预防乳腺癌，并且这种方法在临床试验中已经被证明确实行之有效。或者更为激进的做法是，携带BRCA突变的女性可以在癌变之前预防性切除双侧乳房与卵巢，而这也是另一种能够显著降低乳腺癌发病率的策略。一位携带BRCA1突变的以色列女性曾经在发生单侧乳腺癌后选择了这种做法。她告诉我，自己的选择至少有一部分具有象征意义。[22]她坦言：“我要把癌症赶出我的身体。除了作为癌症的温床之外，我的乳房对我来说毫无意义。它们损害我的身体，影响我的生命。现在我要求外科医生把它们切除。”
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癌症医学第三个，也可以说是最复杂的新方向就是整合我们对于异常基因与通路的理解，然后将癌症生物学行为作为一个整体进行考虑，并且重建知识、发现以及治疗干预的循环。
癌细胞行为中最具挑衅性的例证之一就是它的永生化，而任何单一基因或通路的激活对此都无法解释。研究表明，细胞快速增殖、无视生长抑制信号或肿瘤血管新生都可以用癌细胞中ras、Rb或myc等通路的异常激活或失活来解释。但是科学家却无法解释癌症持续无限增殖的原因。对大多数正常细胞（即便是快速生长的正常细胞）来说，它们通常在繁殖数代后就耗尽了持续分裂的能力。是什么让癌细胞乐此不疲或前赴后继持续分裂呢？
尽管学术界对癌症永生化问题的答案颇有争议，但是有证据显示它也借用了正常生理机制。众所周知，人类胚胎与成年人的许多器官都具有少量能够不断再生的干细胞。干细胞是人体自我更新的储备库。例如，人体全部血液均可来自某个功能强大的造血干细胞（它通常隐藏在骨髓中）。在正常情况下，只有一部分造血干细胞处于活跃状态，其余的细胞都处于深度静止状态（沉睡之中）。但是如果血液突然因创伤或化疗耗尽，那么干细胞就会被唤醒并以惊人的繁殖力进行分裂，生成不计其数的血细胞。在几周之内，单个造血干细胞就能为整个人体补充新鲜血液，然后再通过未知机制回到睡眠状态。
有些研究人员认为，类似这样的过程也不断发生在癌症中（至少在白血病里）。20世纪90年代中期，在多伦多工作的加拿大生物学家约翰·迪克（John Dick）推测，人类白血病细胞中的某个亚群也拥有这种无限自我更新的行为。[23]这些“肿瘤干细胞”相当于癌症持续发生与再生的永久储备库。当化疗杀伤了大部分癌细胞时，这些干细胞中残存的少量亚群由于本质上更能耐受死亡，可以使癌症再生与更新，从而导致癌症在化疗后迅速出现复发。事实上，通过激活使正常干细胞永生的相同基因与通路，肿瘤干细胞已经获得了正常干细胞的行为，但是它们无法像正常干细胞那样回到生理睡眠状态。确切地说，癌症实际上是企图模仿器官的再生；或者更令人不安的是，它是在模仿生物体的再生。癌症对于永生化的追求映射出人类的本能，其实这也是隐藏在我们胚胎与器官更新中的一种执着。有朝一日，如果癌症能够得逞，那么它将产生一个比其宿主更加完美的生命（具备永生的能力与增殖的动力）。当然有人可能会说，在我的实验室中，源自30多年前去世女性的白血病细胞已经达到了这种“完美”状态。
如果我们按照上述逻辑将想象发挥到极致，那么癌细胞的行为（持续模仿、腐蚀与破坏正常生理功能）将挑战常态的概念。卡拉曾经说：“癌症就是我的新常态。”由于我们注定要面临这种残酷的结局，因此癌症很可能也是我们的常态。事实上，随着某些国家患癌人口比例无情地从1/4增长到1/3甚至1/2，癌症将不可避免地成为新常态，而我们在生命中邂逅这种永生化疾病只是时间早晚的问题。[24]
[1] “Every sickness is a musical problem”: W. H. Auden, “The Art of Healing (In Memoriam David Protetch, M.D.),” New Yorker, September 27, 1969.
[2] The revolution in cancer research: Bert Vogelstein and Kenneth Kinzler, “Cancer Genes and the Pathways They Control,” Nature Medicine 10, no. 8 (2004): 789–99.
[3] “The purpose of my book”: Susan Sontag, Illness as Metaphor and AIDS and Its Metaphors (New York: Picador, 1990), 102.
[4] The Human Genome Project: “Once Again, Scientists Say Human Genome Is Complete,” New York Times, April 15, 2003.
[5] the Cancer Genome Atlas: “New Genome Project to Focus on Genetic Links in Cancer,” New York Times, December 14, 2005.
[6] “When applied to the 50 most common”: “Mapping the Cancer Genome,” Scientific American, March 2007.
[7] In 2006, the Vogelstein team revealed: Tobias Sjöblom et al., “The Consensus Coding Sequences of Human Breast and Colorectal Cancers,” Science 314, no. 5797 (2006): 268–74.
[8] In 2008, both Vogelstein’s group and the Cancer Genome Atlas: Roger McLendon et al., “Comprehensive Genomic Characterization Defines Human Glioblastoma Genes and Core Pathways,” Nature 455, no. 7216 (2008): 1061–68. Also see D. Williams Parsons et al., “An Integrated Genomic Analysis of Human Glioblastoma Multiforme,” Science 321, no. 5897 (2008): 1807–12; and Roger McLendon et al., “Comprehensive Genomic Characterization.”
[9] Only a few cancers are notable exceptions: C. G. Mullighan et al., “Genome-Wide Analysis of Genetic Alterations in Acute Lymphoblastic Leukemia,” Nature 446, no. 7137 (2007): 758–64.
[10] 到目前为止，急性淋巴细胞白血病基因组的完整测序尚未完成。这里提及的突变是指基因缺失或扩增。随着测序工作的深入，基因突变数量还可能会继续增加。——作者注
[11] “In the end,” as Vogelstein put it: Bert Vogelstein, comments on lecture at Massachusetts General Hospital, 2009; also see Vogelstein and Kinzler, “Cancer Genes and the Pathways They Control.”
[12] Other mutations are not passive players: The distinction between passenger and driver mutations has generated an enormous debate in cancer genetics. Many scientists sus-pect that the initial analysis of the breast cancer genome may have overestimated the number of driver mutations. Currently, this remains an open question in cancer genetics. See, for instance, Getz et al., Rubin et al., and Forrest et al., Science 317, no 5844: 1500, comments on Sjöblom article above.
[13] 藤壶（barnacle）是附着在海边岩石、船体上的一簇簇灰白色、有石灰质外壳的生物，风吹浪打也冲刷不掉。——译者注
[14] In a recent series of studies, Vogelstein’s team: See, for example, Rebecca J. Leary, “Integrated Analysis of Homozygous Deletions, Focal Amplifications, and Sequence Alterations in Breast and Colorectal Cancers,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105, no. 42 (2008): 16224–29; Siân Jones et al., “Core Signaling Pathways in Human Pancreatic Cancer Revealed by Global Genomic Analyses,” Science 321, no. 5897 (2008): 1801–6.
[15] “Cancer,” as one scientist recently put it: Emmanuel Petricoin, quoted in Dan Jones, “Pathways to Cancer Therapy,” Nature Reviews Drug Discovery 7 (2008): 875–76.
[16] In a piece published in the New York Times: “To Fight Cancer, Know the Enemy,” New York Times, August 5, 2009.
[17] 小鼠可以过滤掉焦油中的许多致癌成分。石棉可以通过体内诱导瘢痕形成的炎症反应致癌。由于细菌不会产生这种反应，因此它们对石棉具有“免疫力”。——作者注
[18] In 2000, the so-called Million Women Study: Valerie Beral et al., “Breast Cancer and Hormone-Replacement Therapy in the Million Women Study,” Lancet 362, no. 9382 (2003): 419–27.
[19] The second controversy also has its antecedents: See, for instance, F. J. Roe and M. C. Lancaster et al., “Natural, Metallic and Other Substances, as Carcinogens,” British Medical Bulletin 20 (1964): 127–33; and Jan Dich et al., “Pesticides and Cancer,” Cancer Causes ＆ Control 8, no. 3 (1997): 420–43.
[20] In 2005, the Harvard epidemiologist David Hunter: Yen-Ching Chen and David J. Hunter, “Molecular Epidemiology of Cancer,” CA: A Cancer Journal for Clinicians 55 (2005): 45–54.
[21] In the mid-1990s, building on the prior decade’s advances: Yoshio Miki et al., “A Strong Candidate for the Breast and Ovarian Cancer Susceptibility Gene BRCA1,” Science 266, no. 5182 (1994): 66–71; R. Wooster et al., “Localization of a Breast Cancer Susceptibility Gene, BRCA2, to Chromosome 13q12–13,” Science 265, no. 5181 (1994): 2088–90; J. M. Hall et al., “Linkage of Early-Onset Familial Breast Cancer to Chromosome 17q21,” Science 250, no. 4988 (1990): 1684–89; Michael R. Stratton et al., “Familial Male Breast Cancer Is Not Linked to the BRCA1 Locus on Chromosome 17q,” Nature Genetics 7, no. 1 (1994): 103–7.
[22] An Israeli woman: Breast cancer patient O. B-L. (name withheld), interview with author, December 2008.
[23] In the mid-1990s, John Dick: Tsvee Lapidot et al., “A Cell Initiating Human Acute Myeloid Leukaemia After Transplantation into SCID Mice,” Nature 367, no. 6464 (1994): 645–58.
[24] Indeed, as the fraction of those affected by cancer creeps: “One in three” is from the recent evaluation by the National Cancer Institute. See http://www.cancer.gov/news-center/tip-sheet-cancer-health-disparities. The number “one in two” comes from the NCI seer statistics, http://seer.cancer.gov/statfacts/html/all.html, but includes all cancer sites, summarized in Matthew Hayat et al., “Cancer Statistics, Trends and Multiple Primary Cancer Analyses,” Oncologist 12 (2007): 20–37.
