尽管明思宗采取了一些优容魏忠贤的措施，但不少人还是从他惩处陆万龄等监生，不许再为魏忠贤建造生祠以及停止内操的举措中，捕捉到魏阉集团终将遭到毁灭的信息。十月十四日，继杨所修弹劾崔呈秀等人之后，阉党分子、云南道御史杨维垣再次上疏，指责崔呈秀“立志卑污，居身秽浊”，“指缺议价，悬秤卖官”，还说“先帝信任厂臣（指魏忠贤）甚专，而厂臣亦孜孜竭力，任怨任劳，以图报称，此其所长也。独是误听呈秀一节，乃其所短”。明思宗仍斥其“率意轻诋”，未做处理。十九日，杨维垣再次上疏，弹劾崔呈秀“恃权纳贿”，并说“不知者谓呈秀于厂臣为功首，于名教为罪魁，臣谓呈秀毫无益于厂臣，而且若为厂臣累”。明思宗下旨，“令静听处分”。直到二十一日，崔呈秀再三请辞，乃下令免去其官职，“归守制” 。

魏忠贤的谋主、掌握最高军事和监察大权的崔呈秀的免职，立即引起巨大的反响。弹劾魏忠贤的奏疏雪片似的纷至沓来。工部都水司主事陆澄源、兵部武选司主事钱元悫、浙江海盐贡生钱嘉征陆续上疏，弹劾魏忠贤。钱嘉征的奏疏揭发魏忠贤并帝、蔑后、弄兵、无二祖列宗、克削封藩、无圣、滥爵、掩边功、朘民、通同关节等十大罪状，行文纵横恣睢，鞭辟入里。明思宗阅后击节赞赏，当即召见魏忠贤，命内侍读给他听，“一曰并帝。夫天无二日，而阿附诸臣凡有封章，必先关白忠贤，至颂莽功德，必以上配先帝，及奉俞（谕）旨，必曰‘朕与厂臣’，从来有此奏体否？滔天之罪一也。二曰蔑后。夫中宫，天下臣民之母后也。皇亲张国纪未罹不赦之条。闻先帝令忠贤宣皇后，而忠贤灭旨不传，致皇后当先帝御前面折逆奸，遂罗织皇亲，多方欲致之死，几危中宫，滔天大罪二也。三曰弄兵……” 魏忠贤跪在地上听着，直冒冷汗。告别皇上后，他踉踉跄跄地回到宫中，愁眉紧锁，无计可施。第二天，只好借口“患病不能供职”，请求辞职。明思宗当即准其“私家调理”，也就是辞职回家，调理身体。同时，下令将魏忠贤之侄、宁国公魏良卿降为锦衣卫指挥使，东安侯魏良栋降为指挥同知，侄孙安平伯魏鹏翼降为指挥佥事。并令拆毁各地为魏忠贤所建生祠，折价变卖，资助边饷。

许多大臣继续上疏，揭发魏忠贤及其心腹爪牙的罪行。十一月初一日，明思宗以除恶务尽的坚决态度发布谕旨，历数魏忠贤的罪状，下令“谪忠贤凤阳祖陵司香”，即贬至凤阳看守明太祖父母的坟墓，并“命太监张邦诏等籍客、魏家产”，“其冒滥宗戚，俱烟瘴永戍” 。就在这个关键时刻，明思宗身边的太监徐应元跳出来为魏忠贤辩解。明思宗查明，魏忠贤当初请辞东厂提督之职，是徐应元出的点子，遂下令将徐应元贬至湖广安陆显陵当差，后改谪凤阳。

魏忠贤在接到将他贬谪凤阳、籍没家产的御旨后，即命其心腹爪牙在官府前来抄家之前，将多年搜刮来的金银财宝、稀世古玩转移藏匿，其他财物装满40辆大车，准备随身带到凤阳享用。他命亲信李朝钦和家丁六十儿随自己前往凤阳，并令自己私养的800名家丁，携带近千匹骏马，全副武装护送；还暗中叮嘱心腹李永贞、王朝用等，让他们随时将朝中大事快马飞报给他。准备就绪后，魏忠贤一行前呼后拥，浩浩荡荡地出了北京城，向南而去。不少市民沿途驻足围观，议论纷纷，个个义愤填膺。

明思宗很快从通政使司杨绍震的奏疏中，得知魏忠贤离京时得意扬扬的情况，异常恼怒，立即传谕兵部：“朕御极以来，深思治理。而有逆恶魏忠贤，擅窃国柄，蠧盗内帑，诬陷忠直，草菅人命，狠如狼虎，本当肆市以雪众冤，姑从轻降发凤阳。不思自惩，将素畜亡命之徒，身带凶刃，不胜其数，环拥随护，势若叛然。令锦衣卫官旂扭解押赴。跟随群奸，即时擒奏。” 兵部接旨，即遣千户吴国安率众锦衣卫卒，兼程前往扭解。

魏忠贤一行，经良乡、涿州、新城、雄县、任丘、河间、献县，于十一月初七日抵达北直隶河间府距阜城县20里的新店。李永贞派快马飞报，告知皇上的逮捕令。魏忠贤吓得面如土色，浑身瘫软无力，好不容易在随从的护送下抵达阜城，住进一家尤氏旅店。夜晚，他僵卧在冰冷的床铺上，长吁短叹，自忖率众抵抗，必败无疑，但若束手就擒，被押回京师，必将遭受残酷的极刑，还不如自行了断，便解下腰带，悬梁自尽。随从太监李朝钦从梦中惊醒，见主子已死，也自缢而亡。天亮后，负责押送的刘应选发现魏忠贤已死，担心朝廷追究他的责任，遂与心腹一起进入魏忠贤歇息的房间抢掠金银财宝，飞马向南逃窜。随行的家丁、仆从，纷纷乘乱抢夺金银珠宝，四散逃窜。负责押解的另一名太监郑康昇，急忙赶往县衙报告，远近为之震动。

魏忠贤一死，明思宗决定趁热打铁，惩处阉党集团的另外两个首恶分子客氏和崔呈秀。

崔呈秀是北直隶蓟州人。万历四十一年(1613)中进士，授行人。天启初年擢为御史，巡按淮扬。他为人“卑污狡狯，不修士行”，“在淮、扬赃私狼藉” 。他见东林势盛，遂力荐东林党人、淮抚李三才入阁，希望加入东林党，为东林党人婉拒。天启四年(1624)，左都御史高攀龙揭发他的贪污行为，吏部尚书赵南星拟谪戍之，明熹宗下诏将其革职，听候查处。崔呈秀连夜赶赴魏忠贤的宅邸，叩头涕泣，求为养子。当时魏忠贤遭受廷臣交章弹劾，正在寻找外廷的支援，遂假传圣旨恢复他的官职。崔呈秀从此死心塌地为魏忠贤卖命，极力排斥清流派官员，镇压东林党人，后累官至兵部尚书兼左都御史，权倾朝野，成为“五虎”之首和阉党集团的重要骨干。十月二十一日，他被免职，回蓟州守制。十一月初九日，户部员外郎王守履又揭发其招权纳贿的罪行，明思宗下旨：“呈秀罪状明悉，先行削籍，俟会勘定夺。” 崔呈秀知道自己的末日已到，十一月十一日便在家中摆下一席豪华的送终宴，将搜刮来的奇珍异宝陈列于前，与宠妾萧灵犀等一起举杯痛饮，饮下一杯即摔碎一件宝器，然后悬梁自尽。明思宗闻讯，下令籍没其家产。崔呈秀事先已将大部分家产转移藏匿，查抄结果，共得白银7万余两、黄金300余两、箱柜300余件，书箱17只、房屋26所计700余间、田地300余顷，不及原有财产的十分之一。十二月初一日，廷议崔呈秀罪状，明思宗说：“呈秀负国忘亲，通同擅权，虽死尚有余辜。法司其按律暴其罪。”

客氏也难逃厄运，在崔呈秀死后六天即十一月十七日，明思宗命太监王文政将她从私宅押赴宫内浣衣局，严加审讯。客氏招供当年怀孕的八名宫女，原是她私自携带入宫的奴婢。明思宗大怒，下令将其笞死，并将其子侯国兴逮下诏狱，几天后与魏良卿一并处死。客氏之兄客光先、侄客璠等人，俱被谪戍边地。

十二月二十一日，刑部、都察院、大理寺三法司呈报魏忠贤与客氏罪状，明思宗明确批示：“忠贤串通客氏，恣威擅权，逼死裕妃、冯贵人，矫旨革夺成妃名号，惨毒异常，神人共愤。其戕害缙绅，盗匿珍宝，未易枚举，皆由崔呈秀表里为奸，包藏祸心，谋为不轨。” 要求三法司尽快拿出魏、客、崔三个元凶的审查结论，依律定罪，以伸国法。但当时各个行政机构尚未进行调整和改组，内阁和部、院、卿、寺的主要官员多为魏忠贤安置的心腹、亲信，他们千方百计袒护自己的主子及同党，使审查工作遭遇重重阻力，进展缓慢。直至崇祯元年(1628)正月二十六日才拿出魏、客的审查结论，而崔呈秀的审查结论尚未整理成文。明思宗认为此事不能久拖不决，果断下令：“魏忠贤于河间戮尸凌迟，崔呈秀于蓟州斩首，其客氏尸亦着查出斩首示众，仍将爰书刊布中外，以为奸恶乱政之戒！”