薛国观为陕西韩城人，万历四十七年(1619)举进士，授莱州推官。天启四年(1624)擢户科给事中，对时政颇有建策。魏忠贤专权后，大力攻击东林党，薛国观依附魏忠贤也紧跟着弹劾御史游士任、刑部尚书乔允升等东林党人，寻迁兵科右给事中，天启七年(1627)再迁刑科都给事中。崇祯改元，薛国观立即来个大转弯，坚决反对阉党余孽起用王化贞的主张。奉命往北镇祭医无闾 ，返京后极言关内外营伍虚耗、将吏侵克之弊，力荐满桂，称其有御边之才，受到明思宗的褒奖。陕北农民起义爆发后，薛国观又联合陕籍的京官，力请设防速剿，并追论阉党分子陕西巡抚乔应甲纳贿纵盗之罪。南京御史袁耀然上疏揭发薛国观天启年间依附阉党攻击东林党的劣迹，薛国观生怕遭到清算，上疏力诋吏科给事中沈惟炳、兵部给事中许誉卿两位东林党人，从而得到温体仁的赏识，将其密荐给明思宗 。他的官职也步步高升，至崇祯十年(1637)八月被擢为礼部左侍郎兼东阁大学士，入参机务。

薛国观当上首辅后，“一踵体仁所为，导帝以深刻” ，全力推行没有温体仁的温体仁路线，庇护阉党余孽，仇视东林党及复社人士。不过，他的才智不及温体仁，伪装的手法更比温体仁差得远。温体仁表面上还装出不受贿赂的样子，他则公开贪污纳贿，无所不为。

当时的官场贪风炽盛，这是让明思宗深感头疼的问题。有一天，明思宗宴请薛国观，谈及朝士的贪婪之情，薛国观对曰：“使厂卫得人，安敢如是。”把责任完全推到厂卫身上。在旁侍候的东厂太监王德化吓得汗流浃背，此后便派人伺察薛国观的阴私秽行。这时候，正好薛国观重用内阁中书王陛彦而厌恶中书周国兴、杨余洪，诬告周、杨两人以泄露诏令而招权牟利，导致两人被逮下诏狱，最后被施以廷杖而毙于殿廷之上。其家人忿极，秘密搜集薛国观通贿的证据，向东厂告发。接着，周、杨两家又怂恿史的奴仆出面，状告薛国观吞没史寄存银子之事。

史是北直隶保定府清苑（今河北保定）人，身为御史却毫无德行，善于结纳宦官而成为王永光的死党。后巡按淮、扬，搜刮库存的赃罚银十几万两，装入自己的腰包；做巡盐御史，又掩取前任官员张锡命的贮库银20余万两。翰林院检讨杨士聪又揭发，吏部尚书田维嘉通过史的中介，收受周汝弼的8000两银子，让他做了延绥巡抚；并揭发史盗取盐课的罪行。明思宗令史交代问题。他遂上疏攻讦杨士聪，并请敕命淮、扬监督中官杨显名查核上奏。不久，原巡盐御史张锡命之子张沆又上疏弹劾史，给事中张焜芳也上疏证实史侵吞盐课有据，并揭发他曾勒索富户于承祖的万两银子。史慌了手脚，忙派人携重金去买通管理盐课账册的黠吏，令其涂改账册，以掩盖其侵盗行为。明思宗极为生气，下令剥夺他的官职。史急携几万两银子入京，找到薛国观府邸，与之暗中密谋，上疏诬告张焜芳及其弟张炳芳、张炜芳。当时阁臣多数庇护史，准备拟严旨严惩张氏三兄弟。明思宗没有同意，只剥夺张焜芳的官职，令其听候审讯。稍后，淮、扬的监督宦官杨显名上报查核盐课的结果，虽极力为史辩解，但最终无法遮掩丢失6万两盐课的事实，史也终于被关进大牢。此时正值战争频繁，案件拖了很长时间未能了结，史最终瘐死狱中。京城百姓议论纷纷，传言史带到京城的几万两银子，都被薛国观侵吞。史的奴仆出面告发，证实了这个传言。薛国观拼命辩解，说所谓史的赃银是党人的诬陷，但明思宗又怎能相信呢？

东厂太监王化贞所掌握的周国兴、杨余洪家人告发薛国观通贿的证据，以及史奴仆告发其侵吞史赃款的事实，使明思宗对薛国观的信任开始发生动摇。接着发生的一件事，又进一步激怒了明思宗。当时明思宗正为国家财政入不敷出而发愁，薛国观建议用“借助”即向官僚、勋戚“借贷”的办法来解决，说：“在外群僚，臣等任之；在内戚畹，非独断不可。”并举明神宗生母孝定太后的侄孙、武清侯李国瑞为例，说如果他带个好头，其他皇亲国戚就能慷慨解囊。于是薛国观便代皇上拟旨向武清侯家“借助”40万两银子。戚畹们知道，所谓“借助”，其实就是捐献，谁都不肯往外掏钱。李国瑞就迫其庶兄李国臣掏钱。李国臣很生气，说：“父赀四十万，臣当得其半，今请助国为军赀。”明思宗起初没有答应，但薛国观坚持必须借助40万两，否则将勒期严追。有的戚畹建议李国瑞装穷，他果然藏匿家财，而“拆毁居第，陈什器通衢鬻之，示无所有”。明思宗一气之下，下旨剥夺李国瑞的侯爵，年老体衰的李国瑞因此惊悸而死。有关衙门仍未停止追比，皇亲国戚惊恐不已，人人自危。恰好明思宗宠爱的田贵妃新生的皇五子朱慈焕生病，戚畹便“交通宦官、宫妾，倡言孝定太后已为九莲菩萨，空中责帝薄外家，诸皇子尽当殀，降神于皇五子” 。不久，皇五子果然病死。明思宗大为恐惧，急忙封李国瑞七岁的儿子李存善为武清侯，将李家上交的金银全部退还。明思宗因此恨透薛国观，准备伺机狠狠地整治他一顿。

机会很快就到来了。行人司的官员、复社成员吴昌时素与薛国观不和。到了考选之时，他担心薛国观从中作梗，派门人向薛国观说情。薛国观伪称考选时会将其列名第一，当得吏科给事中，但考选后却只授予礼部主事之职。吴昌时“以为卖己”，与其好友、东厂理刑官吴道正密谋，揭发在家守孝的侍郎蔡奕琛向薛国观行贿之事。明思宗闻讯，进一步加深了对薛国观的疑忌。

崇祯十三年(1640)六月，督师杨嗣昌陈奏军情，明思宗令阁臣草拟谕旨。薛国观呈上其所拟谕旨，明思宗很不满意，命五府九卿科道议处。执掌五军都督府的魏国公徐允祯、吏部尚书傅永淳等人没有摸透皇上的心思，从轻议处，请令薛国观致仕或闲住。明思宗认为这个处分太轻，科道官必定会站出来纠举。出乎他预料的是，当时的科道官只有给事中袁恺没在议决书上署名，并上疏批评傅永淳的徇私之罪，稍带指责薛国观的“藐肆妒嫉”的过错。明思宗很不高兴，将奏疏狠狠地摔在地上，大骂道：“成何纠疏！”下令削夺薛国观的官职，放他回归韩城故里。

尽管明思宗按照部议，将薛国观从轻发落，但满肚子的火气并未全消。薛国观却不知收敛，离京时将多年聚敛的金银财宝装车，组成一支长长的大车队，浩浩荡荡地行进在大街之上，招摇过市。东厂侦知后，报告明思宗，并派人至薛国观府邸逮捕薛之亲信王陛彦，严加审讯。王陛彦招出薛国观招摇通贿的事实，牵连到傅永淳、蔡奕琛和通政使李梦辰、刑部主事朱永佑等11人。接着，给事中袁恺再次上疏，尽发薛国观纳贿诸事，并说傅、蔡均参与其事。薛国观连疏力辩，攻击袁恺受吴昌时的指使，明思宗不为所动。到十月，明思宗认为薛国观受贿证据确凿，命将王陛彦处死，遣使至韩城逮捕薛国观。薛国观一路磨磨蹭蹭，到翌年七月才到达北京。明思宗下令，命其在外邸待命。薛国观看到自己未被关进大牢，认为必定不会被处死。八月初八晚上，监刑官来到他的外邸门前，他还在鼾睡之中。被叫醒后，听说来人都穿着浅红色的衣裳，知是监刑官，这才蹶然叹曰：“吾死矣！”急忙找帽子，慌乱之中摸到一顶奴仆的帽子戴在头上，狼狈不堪地跪在地上接旨。听来人宣读赐死的诏书，连连顿首，口中竟然发不出声，半天才说出一句“吴昌时杀我！”随后遵旨悬梁自缢。第二天，使者回京还宫上报监刑的过程。又过一天，才许其家人收殓尸首。明代的辅臣被处死者，自嘉靖朝的夏言起，薛国观是第二个。随后，“法司坐其赃九千，没入田六百亩，故宅一区” 。