孙传庭就任三边总督后，明思宗即密令他处斩援剿总兵贺人龙。贺人龙比左良玉更加跋扈，崇祯九年(1636)随洪承畴入川追剿农民军，翌年“噪归”陕西。后来两次随陕西三边总督出关皆不战而逃，致使傅宗龙、汪乔年皆遭农民军俘杀。崇祯十五年(1642)四月，孙传庭檄调各总兵会集西安，斩杀不服调遣的贺人龙，将其兵马分隶诸将，擢升贺人龙手下的农民军降将、副总兵高杰为总兵，以稳定军心。

就任陕西三边总督后，孙传庭才觉察到时局的重大变化，于六月间上疏曰：“以时势料之，非练兵二万，饷百万不可。”明思宗认为他出尔反尔，大怒曰：“努力练所发兵，足饷一月，即卷甲出关，毋逗挠取咎也。” 随着开封形势的日趋危急，明思宗又下诏以巡按御史苏京监延绥、宁夏、甘肃、固原四镇兵，催促孙传庭出关。孙传庭推说：“兵新募，不堪用。” 但明思宗不听，孙传庭只得于九月以高杰为中军，另调总兵左勷、白广恩、牛成虎等部，东出潼关。

崇祯十五年(1642)九月，河南巡抚高名衡眼看开封被围三个多月，外援断绝，粮饷罄尽，遂下令搜刮居民的粮食以供军饷，弄得十室九空，“城中白骨纵横，断发满地，巷陌无复人行。兵、民饿死者日数百计。城头寥寥，时闻鬼哭” 。有人向高名衡建议：“贼营附大堤，决河灌之，尽为鱼鳖矣，然城中可无恙。” 高名衡经与推官黄澍及巡按御史严云京商议，决定付诸实施。九月十五日夜半三更，命士卒凿开朱家寨口大堤，企图水淹农民军，同时募民筑羊马墙，以挡水保城。李自成闻讯，立即将部队转移至高地。第二天，河水漫过河堤，直冲开封城，从北门入，穿东西门出，流入涡水。全城淹没在一片黄水之中，只剩下钟楼、鼓楼、相国寺、周王府等高大建筑物的屋顶露出水面。周王朱恭枵及其家属、侍卫、巡抚、巡按、总兵等官员以及城中豪绅乘船逃出，数十万百姓被淹死，农民军也有万余人溺水而亡。李自成只得率部西走，准备入关夺取关中。

孙传庭东出潼关后，得到开封已遭水淹的消息，转兵南下。十月初，进至郏县，侦知李自成正领兵西进，遂于郏县之东设置三道防线并设下埋伏，令“牛成虎将前军，左勷将左，郑嘉栋将右，高杰将中军”。李自成率部到达后，牛成虎一交战即佯装败逃，引诱农民军进入埋伏地点加以截击。农民军被杀千余，李自成随即下令撤退，至郏县东北30里的冢头，故意“弃甲仗军资于道”。官军追到这里，纷纷争抢甲仗军资，乱作一团。农民军“反兵乘之，左勷、萧慎鼎之师溃，诸军皆溃”，数千官军被杀。孙传庭率残兵败卒经巩县逃回陕西。此战进行之时，因天降大雨，官府运送粮食的车队无法按时到达，官军“士卒采青柿以食，冻且馁” ，此战因而被称为“柿园之役”。

当年十一月，清兵再度入塞，京城再度告急。明思宗不得不调兵遣将去对付清兵，再也无力进攻农民军。李自成农民军在郏县战后，再破当阳，而后驻屯上蔡、舞阳一带。十一月末到闰十一月初，以老回回马守应、革里眼贺一龙、左金王贺锦、争世王刘希尧、乱世王蔺养成为首的革左五营来到河南，与李自成、罗汝才部会合，农民起义军的势力更加壮大。

李自成原拟进入潼关，攻取关中，通过郏县之战，知道孙传庭尚有一定实力，遂准备南下先取襄阳，消灭左良玉，但有部下建议先攻汝宁，说：“杨督（杨文岳）以真（定）、保（定）之兵在汝宁，若蹑吾后，非良策也。良玉新败，必不敢救汝（宁），盍行取之？” 李自成、罗汝才与革左五营于是决定联军攻取汝宁。杨文岳因援汴不力而戴罪防守汝宁，他令监军佥事孔贞会所率川兵屯守城东，自己率领保兵屯守城西，东西呼应，背城死守。李自成在闰十一月十三日率部进抵汝宁附近，采取各个击破的战术，先集中兵力攻击城东，击溃孔贞会的川兵，再转攻城西，击毙虎大威及守备蔡浩父子等人。杨文岳退守城中，农民军四面环攻，“矢石云梯堵墙而立，城头矢炮擂石雨集” ，终于破城而入，全歼守敌，生擒杨文岳和崇王朱由樻等。杨文岳拒不投降，还大骂农民军，被农民军用炮轰毙。

通过项城、襄城、朱仙镇、郏县、汝宁五大战役，李自成农民军消灭官军十几万人，据有河南全境。在汝宁之战后，李自成率军西向，直趋湖广重镇襄阳。左良玉在朱仙镇大败后，撤退到襄阳，招兵买马，拼凑起一支20万人的部队，号称30万，但明廷只按其编制供给2.5万人的军饷，其余军饷全靠自行搜刮和掳掠来解决，从而激起百姓的强烈不满和仇恨。左良玉自知人心丧尽，难以抵挡农民军的攻势，便在樊城（今属湖北）大造战舰，拟沿汉水顺流而下逃跑。“襄人怨其淫掠，纵火焚之。良玉怒，掠荆、襄巨估舟” 以备用。十二月初二日，农民军抵达樊城，左良玉即搭船顺流而下，先逃至承天，又经武昌再逃到九江。十二月初四日，农民军在百姓的热烈欢迎下，进占襄阳。接着分兵四出，攻下枣阳、宜城、谷城、光化、均州、荆门等地。十二月十六日，又进至荆州，擒杀湘阴王朱俨父子祖孙五人。十二月底，再进至承天，攻打显陵卫，放火焚烧兴献陵（明世宗生父兴献王陵墓）之享殿。崇祯十六年(1643)正月初二日攻克承天，湖广巡抚宋一鹤畏罪自缢。到崇祯十六年正月，农民军的势力已南跨长江，到达松滋、枝江（今湖北枝江西南）至澧州，北滨黄河，东有归德、汝宁、德安，西至潼关、远安，据有黄河以南和湖广的广大地区。