张献忠在玛瑙山败退后，又接连失利，遂折返湖广兴山、房县山中休整。罗汝才与张献忠分手后，曾在崇祯十二年(1639)十一至十二月在兴山香油坪，与李自成部联合，围攻并击杀杨世恩、潘安邦。杨嗣昌派人招抚，遭到罗汝才的拒绝。随后罗汝才转战川东，再于次年七月出川，返回兴山、房县，与张献忠重新会合。两部会合后，有众数千人，于是决定再度入川，当月就到达巴雾河。

崇祯十三年(1640)八月，四川巡抚邵捷春调兵防守巫山一带的险要，控扼张献忠、罗汝才的入川之路。与此同时，监军万元吉调陕西将领贺人龙、李国奇，左良玉手下的总兵张应元、汪云凤和四川将领张奏凯，令他们各率所部合击农民军。但是，此时不仅左良玉、贺人龙对征剿持消极观望的态度，各省的督抚、总兵也不用命，甚至想办法从征剿中脱身。陕西总督郑崇俭在围堵农民军入川之前，竟在川北太平称病，不久干脆折返陕西。张应元、汪云凤自达州到达州，在土地岭扎营，而贺人龙、李国奇到达开县后，却借口缺粮按兵不动。张应元、汪云凤虽是京营总兵，但所率部卒都是从湖广招募来的新兵，既未经过严格的训练，更缺实战的经验。在大昌县（在今重庆巫山北）附近的土地岭，张献忠指挥农民军，对张应元、汪云凤的5000楚兵发起强攻，从早晨战至傍晚，击毙副将潘应奎，张应元负伤突围，汪云凤死于逃跑路上，而楚兵则“多溃亡” 。

杨嗣昌见张献忠、罗汝才复入四川，楚地稍靖，于崇祯十三年(1640)九月赶往巫山。张献忠、罗汝才采取“以走致敌”的战术，在攻破巫山东北的观音岩及上、中、下马渡，击败邵捷春部将邵仲光后，绕过大昌，奔向开县。官军只是跟在农民军后面尾追，不敢截击。杨嗣昌因丢失观音岩斩杀邵仲光。农民军自开县西走达州，杨嗣昌又下令逮捕川督邵捷春，命廖大亨代之，并罢免陕督郑崇俭，令贺人龙、李国奇等“戴罪讨贼”。

张献忠继续采用“以走致敌”的战术，与杨嗣昌周旋。从崇祯十三年八月在土地岭击败张应元、汪云凤起，在半年之内，几乎跑遍大半个四川，北抵广元、昭化，南到泸州、南溪，东到巫山、门，西逼成都。杨嗣昌原是一介书生，对行军打仗完全外行，主张采取尾随战术，“蹑贼疾追” 。监军万元吉见左良玉、贺人龙与杨嗣昌有隙，互相掣肘，主张采用稳扎稳打的战法，对杨嗣昌说：“军心不一，未可以战。盍令前军蹑贼，后军为继，中军从间道出梓潼，扼归路，以徐俟济师，此万全策也。”杨嗣昌却说：“贼易与耳，焉用分军示弱耶？” 不予采纳。不仅如此，杨嗣昌还“好自用”，凡事皆必自躬亲，“军行皆必自裁进止”，所辖部队的进退都由他亲自决断，“千里待报，坐失机会” 。更可笑的是，他还将《南华经》当作克敌的法宝，不光自己念诵，还让地方官员如法炮制。朝中大臣感慨地说：“文弱其将败乎？拥百万之众，戎服讲经，其衰已甚，将何以哉？” 结果，他指挥官军跟在农民军后面苦苦追赶，累得上气不接下气，却往往被农民军落下三天的路程。张献忠有次在军营里唱酒，就挖苦杨嗣昌说：“前有邵巡抚，常来团转舞。后有廖参军，不战随我行。好个杨阁部，离我三天路！”

张献忠、罗汝才再举义旗，拖住官军的主力，为其他农民军的复起创造了条件。李自成从崇祯十一年(1638)到十三年的两年时间里，往来活动于湖广、四川、陕西三省的交界地区。崇祯十三年夏，明廷调动大批官军向此地集中，李自成便在六七月间，由湖广房县地区取道陕西平利、洵阳（今陕西旬阳），到商州的商洛地区，十一月再进入河南，游哨突至淅川。杨嗣昌坐立不安，对郧阳抚治袁继咸说：“闯贼（李自成）若出中原，定奔于左革（左金王、革里眼），而襄阳、南阳降人所在抢夺勾引，二俱可忧。” 杨嗣昌命左良玉进行堵截。李自成利用左良玉与杨嗣昌的矛盾，突破武关（在今陕西丹凤县东南），进入淅川、内乡；十二月从南阳地区北上，攻破宜阳，再克永宁，杀万安王朱采，而后又迭克新安、偃师、宝丰等地。河南土地原本就高度集中，此时旱蝗灾害又特别严重，加之不堪辽饷、剿饷、练饷的重负，民间藏蓄罄尽，“人相食，有父食子、妻食夫者，道路无独行之客，虽东西村不敢往来” 。李自成一进入河南，大批饥民前来投奔，一些小股起义军也纷纷加入李自成队伍，李自成的部众由初入豫时的不足千人很快就发展到几十万人。一些下层知识分子，也加入了李自成队伍。其中，比较有名的有牛金星和宋献策。牛金星是河南宝丰人，天启七年(1627)中举，为人慷慨不羁，在统治阶级内部的倾轧中，被革去功名，遣戍充军。崇祯十三年(1640)冬李自成到达河南时，他“谒见于牙门” ，被委为重要谋士，对李自成制定规章制度、网罗人才和创建政权方面发挥了较大的作用。宋献策的籍贯有河南永城等说法，他“善河洛数” ，以卖卜为生，由牛金星举荐加入李自成队伍，进献“十八子主神器”的谶语，被尊为军师。这些下层知识分子的加入，对李自成队伍的发展产生了积极的推动作用。史称“闯‘贼’在陕西时为饥民，在山西时为碌碌‘贼’，出车箱峡（应为出汉中栈道）后为大‘贼’，至是（牛金星、宋献策等参加李自成起义军后）群策群力，居然以英雄自命” 。

崇祯十四年(1641)正月，李自成率部兵临洛阳城下。洛阳为豫西重镇，也是福王的封藩地。福王朱常洵是明神宗最宠爱的郑贵妃之子，明神宗原拟立他为太子，因违背明太祖制定的立嫡长子和兄终弟及的皇位继承制度而遭到群臣的反对，只得封其为福王；但在福王就藩之时，却赐给大量的财物和庄田。福王视财如命，就藩之后大肆搜刮民财。当地人说：“先帝（明神宗）耗天下以肥王，洛阳富于大内（指皇宫）！” 此人又特别吝啬，河南大旱，出现人食人的现象，他就是不肯拿出一个铜钱去赈济灾民。李自成农民军攻打洛阳周边的县城，侨居此地的原南京兵部尚书吕维琪给福王写信，建议他敦促河南巡抚李凤仙急派军队来洛阳加强防守，让他出钱助饷，他就是不肯。正月十九日，农民军开始攻城，守城士卒知道福王府里金银财宝堆积如山，而自己却饿着肚子，满腹怨气，都不愿积极防守。二十日晚，总兵王绍禹的部卒更是在城头起义，打开北城门迎接农民军。次日凌晨，农民军占领全城，活捉福王朱常洵，福王世子朱由崧脱逃。李自成亲自审讯福王，训斥他道：“汝为亲王，当如此饥荒，不肯发分毫帑藏赈济百姓，汝奴才也！” 立即下令将他斩首示众，并没收王府财产，打开仓库，赈济灾民，赢得了广大群众的拥护。

同样在李自成攻打洛阳的崇祯十四年正月，张献忠、罗汝才趁四川东路官军防御空虚之机，率部从陆路出川，奔袭杨嗣昌督师衙门的驻地襄阳。二月初，张、罗兵临城下，拦截督师衙门的差官，用28名骑兵伪装成官军，拿着差官的调兵军符，骗过守门官军，进入城里。四月初四日夜半，他们放火焚毁承天寺和襄王府等建筑。城中顿时大乱，负责守城的监军佥事被杀。天明，张献忠所部大队人马赶到，里应外合，一举攻破襄阳城。农民军打开监狱，救出被俘的张献忠妻妾和潘独鳌等人；收降守城官军数千人，缴获杨嗣昌所积存的五省饷银及大批弓刀、火药；活捉襄王朱翊铭及其子贵阳王朱常发。年逾七旬、须发尽白的襄王被押到西门城楼上，张献忠递给他一杯酒说：“吾欲断杨嗣昌头，而嗣昌远在蜀。今当借王头，使嗣昌以陷藩伏法。王其努力尽此酒。” 随即将襄王和贵阳王一并斩首。张献忠还下令没收王府的全部财产，并打开王府仓库，取出15万两银子，救济灾民。

杨嗣昌在四川听说张献忠出川东下，拖着重病之躯由水路顺江而下。早在崇祯十三年底十四年初，他即已患上绝症。到十四年正月初六日，病情已经相当严重。初八日，他向皇上奏报军情时，就顺便提到自己的身体，忧心忡忡地说：“臣忧劳病瘁，奄奄垂毙，襄库罄尽，心益忧煎，不知死所。” 二月十八日，赶到夷陵（今湖北宜昌），得知襄阳失陷，襄王被杀，更是惊悸，上疏请死。接着，来到荆州沙市之徐家园，收到洛阳已被李自成攻克、福王被杀的消息，更是忧惧异常，遂不进饮食，卧床不起，将所有的军政事务都交给监军佥事万元吉代理，并派人叫其家属前来会面。万元吉问他，为何不将病情报告皇上，他回答说：“不敢！”这位显赫一时的阁部，此时已经完全绝望，心如死灰，正如他致广东巡抚宋一鹤的信中所透露的：“天降奇祸，突中襄藩，仆呕血伤心，束身俟死，无他说矣。” 三月初一日，他在徐家园咽下最后一口气，终年54岁，宣告他围剿农民军的作战计划彻底破产。

明思宗接到杨嗣昌的死讯，对他是又恨又怜，对身边的大臣叹道：“督师功虽不成，志也堪悯，宜用辅臣礼归葬。”并亲自为他写了一篇祭文。此时，他对诸臣提及此事，还连声哀叹说：“杨嗣昌死后，廷臣无能剿贼者！”

不过，杨嗣昌毕竟负有失职之罪，如果不加追究，今后群臣便难以驾驭。因此明思宗在隆重祭葬杨嗣昌的同时，也不得不颁发诏旨：“嗣昌二载亲劳，一朝尽瘁，虽有玛瑙山功，不能掩其闯献鸱张、两藩罹祸之罪。” 责令有关部门会勘议罪上报。有关部门的官员深知皇上偏爱杨嗣昌的态度，便根据传统法律中对勋臣的“议功”（即将功抵罪）原则，为其解脱罪责，免予惩处。但是，许多大臣并不买账。在杨嗣昌去世前几天，户科给事中左懋第就曾弹劾杨嗣昌“拥兵自卫，迄无成功”之罪 。杨嗣昌死后，弹劾者更是陆续不绝，要求追究其罪责。刑部主事雷祚疏论杨嗣昌“六罪可斩” ，礼部侍郎蒋德璟甚至认为杨嗣昌“奸欺误国，请用嘉靖中仇鸾例，斫棺戮尸” 。明思宗一概不予理睬，后来在乾清宫召见六部、九卿、科道等官，训斥说“杨嗣昌系朕特简，用兵不效，朕自鉴裁，况尚才有可取，各官见朕有议罪之旨，大家排击，纷纭不已……姑不深究，各疏皆留中，谕尔等知之” ，才将舆论平息下去。